美国克利夫兰医学中心Mikkael A. Sekeres等报告的一项随机试验显示，两种不同的联合治疗方案较单独化疗无法改善高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者的疗效，联合方案的疗效可能受到剂量调整的影响。慢性粒单细胞白血病(CMML)患者使用阿扎胞苷联合来那度胺更有效。(J Clin Oncol. 2017年5月 9日在线版)

阿扎胞苷和来那度胺的两药联合获得了49%的总缓解率，阿扎胞苷和Vorinostat获得的总缓解率为27%，而阿扎胞苷单药的总缓解率为38%。但在占白血病患者20%的CMML患者中，来那度胺联合治疗比阿扎胞苷单药化疗的疗效要好。

研究背景

阿扎胞苷是骨髓增生异常综合征(MDS)标准的一线的治疗药物。但目前，阿扎胞苷与来那度胺或Vorinostat联合是否能产生更好的客观缓解率(ORR)还不清楚。

美国FDA已批准阿扎胞苷、地西他滨和来那度胺治疗MDS或其亚型。来那度胺在与5q(-)相关的低危MDS患者中获得了高达67%的不依赖输血的应答率，而非5q(-)的低危患者中则为26%。免疫调节剂对骨髓增生性肿瘤的活性也已被证实。阿扎胞苷和地西他滨提高了高危MDS或CMML患者的生存率。

在高危MDS的小样本Ⅰ~Ⅱ期研究中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat联合阿扎胞苷的客观缓解率为70%，来那度胺联合阿扎胞苷达到了72%的客观缓解率。总的来说，这些数据为在随机试验中评价联合治疗提供了理论支持。

研究详情

北美组间研究S1117是一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验。研究人员招募了IPPS中危-2组或高危组的MDS患者和(或)骨髓原始细胞计数≥5%的患者、或原始细胞计数<20%的CMML患者，将患者按照1︰1︰1的比例随机分配到阿扎胞苷(75 mg/m2，d1~7天，q28)组、阿扎胞苷联合来那度胺(10 mg/d，d1~21)组、阿扎胞苷联合Vorinostat(300 mg，bid，d3~9)组。主要研究终点为客观缓解率(ORR)。

该研究自90个实验中心入组277例患者，其中92例接受阿扎胞苷单药治疗，93例接受阿扎胞苷联合来那度胺治疗，92例接受阿扎胞苷联合Vorinostat治疗。患者的中位年龄为70岁(28~93岁)，男性占69%，53例(19%)有慢性骨髓单核细胞白血病。中位随访23个月(1~43个月)后，首次终末分析结果表明，ORR为38%，来那度胺双药方案或Vorinostat双药方案都没有阿扎胞苷单药的疗效好(P值分别为0.14和0.16);阿扎胞苷单药治疗组患者的ORR为38%，阿扎胞苷联合来那度胺组的为49%，阿扎胞苷联合Vorinostat的为27%。

在53例CMML的亚组患者中，来那度胺联合组患者的ORR为68%，阿扎胞苷单药组的为28%(P=0.02)。另外，根据细胞遗传学结果进行亚组分层后，三种治疗手段的疗效是相似的，所获得的缓解持续时间也相似。总体而言，研究人群的缓解持续时间中位值为15个月，其中阿扎胞苷单药治疗人群的为10个月，来那度胺联合组的为14个月，Vorinostat联合组的为18个月。

在持续治疗至少6个月的患者中，来那度胺联合组的缓解率高于阿扎胞苷单药组的(87% vs 62%，P=0.01)。

携带DNMT3A突变患者的ORR较高，携带SRSF2突变患者的较低，突变数较少与ORR持续时间的改善有关。

严重不良事件在三个治疗组中的发生率相似，但与阿扎胞苷单药组相比，Vorinostat联合组患者具有较多的3级胃肠道不良反应事件(14例 vs 4例，P=0.02)，来那度胺联合组有更多的≥3级的皮疹(14例 vs 3例，P=0.005)。

联合组患者因为不良反应或并发症更可能终止治疗：阿扎胞苷单药组、来那度胺联合组和Vorinostat联合组的治疗终止率分别为8%、20%(P=0.05)和21%(P=0.03)。联合治疗违背方案的剂量调整更多见：阿扎胞苷单药组、来那度胺联合组和Vorinostat联合组的违背方案剂量调整率分别为24%、43%(P=0.002)和 42%(P=0.01)。

总体患者的中位总生存期为17个月，阿扎胞苷单药组、来那度胺联合组和Vorinostat联合组患者的分别为15个月、19个月和17个月。多变量分析显示，在治疗的头四个疗程中，来那度胺的剂量下调与较差的生存期相关(HR=1.30，P=0.05)，但Vorinostat的剂量下调与较差的生存期无关(HR=1.21，P=0.13)。

研究者说

Sekeres表示，尽管总生存期是评估是否有临床意义的最终测量指标，但这项研究评估治疗组间总生存期差异的效力不足，而ORR是否为一个适当的中期指标也尚不明确。

Sekeres介绍，随机分配到两个联合方案组后，患者不按照方案调整药物剂量的可能性更大了，这可能会影响结果。“我有些惊讶的是，总缓解率并不像我们在Ⅱ期试验数据中看到的那么高。”

Sekeres表示：“然而，从这项研究中得出的一个重要的信息是，接受联合治疗的患者更有可能因为不良反应和非方案性用药而进行剂量调整。我们发现不适当的减量在联合治疗组中更多见。从研究中接受治疗的时间来看(周数的绝对值)，联合治疗患者的持续治疗时间会更短一些，这会影响联合治疗的疗效和疗效评估。如果患者在通过骨髓的疗效评估前脱组，该患者会被记录为‘无效’。”

不过，该研究的结果并不代表高危MDS患者中联合治疗道路的终结。一个法国小组发起了一项多臂研究，直接比较了阿扎胞苷/来那度胺联合方案对比阿扎胞苷单药方案，该试验正在进行中。

Sekeres等曾开展了一项研究，比较了患者和临床医生对不良反应和停止治疗的看法。结果表明，临床医生因为不良反应而倾向于停止治疗的可能性是患者的两倍。医生太关注患者的治疗耐受性，常导致患者的治疗中断。

(编译 杨宁 审校 侯健)