美国国立癌症研究所James N. Kochenderfer等报告，在复发/难治的非霍奇金淋巴瘤患者中，在小剂量预处理化疗和抗CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗后，达到完全缓解、持久缓解的患者往往具有较高的血清白细胞介素-15(IL-15)水平。(J Clin Oncol. 2017年3月14日在线版)

Kochenderfer表示：“化疗很难治愈弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，此类患者不到12个月即可复发。自体干细胞移植(ASCT)后的预后很差，一般生存期不超过9个月。与已有的治疗方案相比，我们使用含CAR-19 T细胞的方案治疗晚期淋巴瘤的结果更好一些。”

研究详情

既往研究已经证实，靶向CD19的CAR-T细胞有潜在的抗急性淋巴细胞白血病活性。尽管在过继性T细胞输注前给予化疗已被证明可以增强抗肿瘤活性，但支持其用于治疗淋巴瘤的报道较少。这些患者需要新的疗法。预测CAR-19 T细胞疗效可能成为复发性淋巴瘤患者的重要治疗方案。

为了进一步鼓励开发不良反应较少、缓解率较高的CAR-T细胞疗法，Kochenderfer等入组22例晚期患者。

结果显示，总缓解率为73%，其中完全缓解率为55%，部分缓解率为18%。较高的血清IL-15水平与血流中较高的CAR阳性细胞峰值相关(P=0.001)，也与淋巴瘤的缓解相关(P<0.001)。

小剂量化疗预处理方案耗尽了患者血液中的淋巴细胞和增加了血清IL-15水平时，在获得缓解的患者中观察到了血液CAR阳性细胞计数峰值的中位值达98个/μL;而在没有获得缓解的患者中，血液CAR阳性细胞计数峰值的中位值为15个/μL(P=0.027)。

在已经获得完全缓解的12例患者中，11例患者仍然处于持续缓解状态，持续缓解时间为7~24个月。研究人员指出，55%的患者曾出现3~4级神经系统不良反应，但已经完全消退。

CAR-T细胞输注当天获得缓解的患者相较疾病稳定或进展的患者，血清IL-15水平中位值更高(30 pg/mL vs 16 pg/mL，P=0.010)。这提示CAR-T细胞输注时的环境是治疗结果的一个决定因素。

关注不良反应

纪念斯隆凯特琳癌症中心的Renier Brentjens最近表示，NCI小组已经积累了关于使用CAR-T细胞治疗DLBCL的广泛文献。“非常多的”患者在治疗中取得了持续的疗效。然而，不良反应一直是一个重要的问题，特别是2016年在CAR-T细胞疗法试验中发生的几起死亡事件之后。

Brentjens介绍：不良反应几乎与临床数据一样为公众所知悉。细胞因子释放综合征涉及各种症状，包括发热、低血压和呼吸功能不全，严重程度从1~2级到4级或更高。最初认为神经变化是细胞因子释放综合征的一种症状，现在则被证明是一个单独的症状，可能有不同的发病机制，包括谵妄、广泛性脑病、失语症、癫痫发作样表现，以及脑水肿。

在22例晚期淋巴瘤患者中，19例为DLBCL，2例为滤泡性淋巴瘤，1例为套细胞淋巴瘤。19例DLBCL患者中有11例对化疗无效。

在含环磷酰胺方案小剂量预处理两天后，所有患者均接受单次剂量的CAR-19T细胞输注。

在DLBCL患者中，总缓解率为68%，其中完全缓解率为47%，部分缓解为21%。所有完全缓解患者的中位缓解持续时间为12.5个月，在获得持续缓解的所有患者中，CAR-T细胞输注后不需要进一步的抗淋巴瘤治疗。

未见毒性作用相关的死亡事件，常见的神经系统不良反应为功能障碍、混乱和震颤(可以完全缓解)。3例患者需要特异性免疫抑制治疗，但其他患者仅接受支持治疗即可。

既往使用大剂量化疗联合CAR-19 T细胞的来治疗B细胞型恶性肿瘤。研究者指出，氟达拉滨和大剂量环磷酰胺联合CAR-19 T细胞输注“导致许多B细胞型恶性肿瘤患者获得了长期缓解”，也引起了显著的不良反应。

在接受总剂量为环磷酰胺60~120 mg/kg和氟达拉滨125 mg/m2的治疗后，15例患者中有10例需要输注血小板。而在采用小剂量治疗新研究中，22例患者中只有2例需要输注血小板(P<0.001)。

在所有患者中，输注CAR阳性细胞后，其数量在中位8.5天时达到峰值。然而，与治疗后疾病稳定或进展的患者相比，达到完全缓解或部分缓解患者的CAR阳性细胞峰值水平更高。血液CAR阳性细胞数量达到峰值后，所有患者的血液CAR阳性细胞数量在3个月内都迅速下降至0或1 /μL。

(编译 杨宁 审校 侯健)