美国MD Anderson癌症中心Heath D. Skinner等报告，人乳头状瘤病毒(HPV)阴性头颈癌的放疗抵抗与免疫检查点蛋白PD-L1的表达升高有密切联系。(Clin Cancer Res. 2017年5月5日在线版)

该研究对3个HPV阴性头颈癌患者队列的肿瘤样本进行了分析，结果显示，PD-L1高表达的样本中治疗失败率高达50%~70%，低表达者则为20%~25%。

Skinner表示，PD-L1表达和治疗失败可能受到Axl和PI3K信号通路的调节。

研究者说

PD-L1是HPV阴性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)放射治疗失败的重要生物标志物，这一点已经过证实和验证。该机制与肿瘤内的Axl/PI3激酶信号通路相关，因此可以从相应的角度入手。

密歇根大学的Avraham Eisbruch表示，研究结果提出了目前头颈癌治疗的关键问题，即如何筛选出局部治疗失败风险较高的患者。该研究凸出了放疗抵抗的适应性免疫逃逸机制在头颈癌治疗中的重要作用，因此需要进一步的前瞻性研究考察该结果是否可外推至HPV阳性的患者，毕竟这部分患者的局部复发风险达10%左右。

俄亥俄州立大学的Terrence Williams指出，如果临床前实验确证了Axl、PI3K信号通路和PD-L1之间的关系，则针对这些通路的小分子抑制剂可改善抗肿瘤宿主免疫力的激活程度。

Williams表示，放疗抵抗细胞系中PD-L1表达的上调还表明，肿瘤可能形成逃避宿主防御过程的机制，但同样需要临床前实验数据的支持。如果结果有意义，那么有可能推进实施放射联合检查点抑制剂治疗初诊或复发疾病的试验。

他指出，一项关于PD-1抑制剂Nivolumab联合放疗的Ⅱ期试验已经开展，旨在明确放疗是否提高免疫治疗对HNSCC的作用。

研究详情

尽管HNSCC的治疗结局不断改善，但仍有高达50%的病例会出现局部治疗失败，同时这也是导致HNSCC患者死亡的主要原因。而HPV状态仍是唯一的相关生物标志物，HPV阳性表明患者对治疗的反应更佳、预后更好，而HPV阴性的患者结局较差，并且没有明确的治疗反应标志物。

临床前实验显示，在获得性放疗抵抗和肿瘤免疫反应抑制中存在Axl和PI3K的活化及PD-L1的上调。在此基础上，Skinner等在CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中考察了Axl-PI3K调节的PD-L1表达对放疗抵抗和治疗反应的潜在调节作用。

分析纳入了获得性放疗抵抗的HPV阴性细胞系，一组HPV阴性HNSCC细胞系，以及3组HPV阴性HNSCC患者队列的肿瘤患者队列(68例、97例、114例)。对肿瘤样本进行了基因组学、转录组学和蛋白组学分析。

对比放疗抵抗和母细胞系的结果显示，获得性放疗抵抗的细胞中存在PI3K/AKT/mTOR通路活化标志物Axl以及PD-L1上调。多项实验表明存在过表达。

Skinner等随后考察了PD-L1表达和Axl-PI3K信号通路之间的关系。分析纳入了68例经手术和辅助放疗的HPV阴性HNSCC患者的肿瘤样本。结果表明PD-L1、Axl和PI3K之间存在显著的临床相关性。研究者对97例经手术和放疗的肿瘤样本以及从癌症基因组图谱中筛选的114例样本进行的mRNA表达分析也证实了上述结果。

研究者使用mRNA数据考察了PD-L1和放疗失败之间的相关性。单因素分析显示，PD-L1和PD-L2均与局部复发显著相关。多因素分析表明，PD-L1仍然是局部复发的重要预测因素(P=1.6×10-4)。

其他分析着重明确PD-L1表达和局部复发之间的相关性，并尝试对相关性进行定量。3个患者队列中，反相蛋白质阵列分析得出的PD-L1高表达与较高的3年局部复发率相关(60% vs 20%，P=0.001)，与PD-L1 mRNA高表达相关(70% vs 25%，P=1.9×10-3)，与PD-L1染色率高相关(50% vs 20%，P=9×10-4)。

总之，研究发现CD8浸润、PD-L1和放射反应性之间存在显著的相关性。总体而言，无论是否存在CD8阳性免疫浸润，PD-L1表达仍然可预测治疗结局，但有CD8阳性TIL而PD-L1阴性的患者(12例)的结局最为理想，既无局部复发，也无疾病相关死亡。

 (编译 石磊)