美国FDA批准了默沙东公司的“明星”PD-1抗体Pembrolizumab(派姆单抗)用于治疗携带特定基因特征的任何一种实体瘤。这是FDA批准的首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。(自FDA网站)

Pembrolizumab获批用于治疗高水平微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的成人和儿童肿瘤不可切除或出现转移的实体瘤患者。这一适应证覆盖了先前治疗后疾病进展、无满意替代治疗方案的实体瘤患者，及接受某些化疗药物治疗后疾病进展的结直肠癌患者。

首款依据生物标志物批准的抗肿瘤疗法

FDA相关负责人 Richard Pazdur表示，这是抗癌史上重要的第一次。在此之前，FDA一直依据肿瘤的发病部位批准治疗药物，这回第一次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原发部位批准了一个新药。

MSI-H和dMMR肿瘤的异常影响细胞内DNA的正常修复。携带这些生物标志物的肿瘤最常见于结直肠癌、子宫内膜癌和胃肠肿瘤，其次是乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌等。大约5%的转移性结直肠癌患者存在MSI-H或dMMR肿瘤。

Pembrolizumab通过靶向PD-1/PD-L1细胞通路发挥作用。通过阻断这一通路，Pembrolizumab帮助机体免疫系统对抗癌细胞。FDA先前已批准Pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发或转移性头颈部肿瘤、经典型霍奇金淋巴瘤以及尿路上皮癌。值得注意的是，Pembrolizumab通过加速审批通道获批了目前这一新的适应证，还需要进一步的研究来验证和分析其预期的临床益处，药企也正在携带MSI-H 或 dMMR肿瘤的患者中进行继续进行相关临床试验。

为了验证Pembrolizumab治疗携带MSI-H或者dMMR实体瘤患者的疗效和安全性，研究团队开展了5项临床试验，共入组了149例癌症患者，涉及15种肿瘤类型。其中，最常见的癌症是结直肠癌、子宫内膜癌和其他消化道癌症。结果显示，39.6%的患者达到了完全或部分缓解。78%的患者药物响应持续了6个月以上。

Pembrolizumab治疗的常见不良反应包括疲劳、瘙痒、腹泻、食欲减退、皮疹、发烧、咳嗽、呼吸困难、骨骼肌肉痛、便秘和恶心;此外还可带来免疫介导的严重不良反应，包括健康器官炎症(肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌腺体炎症和肾炎等);Pembrolizumab治疗后接受异基因造血干细胞移植也可能出现并发症或死亡。

Pembrolizumab适应证不断刷新

在PD-1抗体领域，默沙东与百时美施贵宝(BMS)公司一直处在激烈竞争状态，尽管Pembrolizumab目前在销售额上还没有赶超BMS公司的PD-1抗体Nivolumab(纳武单抗)，但在适应证的数量上已经追平，两家公司的PD-1抗体均已拿下6大适应证。

FDA已于近期批准Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂用于转移性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，且不受PD-L1表达的限制。这一批准是FDA加速审批，是FDA首次批准的PD-1单抗用于转移性NSCLC组合疗法。

继获批用于非小细胞肺癌的一线治疗后，Pembrolizumab还在近期获批用于尿路上皮癌一线治疗，包括一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，以及二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

除了已获批的适应证，Pembrolizumab用于三线治疗复发性或晚期胃癌、胃食管交界腺癌的补充申请已被FDA受理，并获得优先审评资格，预定审评时间为2017年9月22日。Keytruda单药用于胃癌的给药方案为每3周皮下注射200 mg，此次申请是基于Ⅱ期临床KEYNOTE-059队列研究。该研究探讨了Pembrolizumab用于两次或两次以上化疗的复发或晚期胃癌/胃食管交界腺癌的疗效和安全性，研究结果将在今年6月份在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上公布。

PD-1/PD-L1市场的几大玩家

PD-1/PD-L1抗体是最有“钱途”的抗癌免疫疗法之一。今年1月，市场研究公司Research and Markets发布的报告显示，2016年PD-1和PD-L1抑制剂市场预计为49.26亿美元，2017~2025年这一市场预计将以23.4%的复合年增长率增长。目前，已有PD-1/PD-L1产品获批上市的公司包括默沙东、BMS、罗氏、辉瑞/默克及阿斯利康。

最近，辉瑞/默克的PD-L1单抗Avelumab也收获了第二个适应证。FDA已加速批准Avelumab用于二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。今年3月，Avelumab收获的首个适应证是转移性默克尔细胞癌。

此外也在本月，FDA批准了第五个PD-1/PD-L1抗体上市，即阿斯利康公司的PD-L1抗体药物Durvalumab。该药被批准用于治疗在完成或铂为基础的标准方案治疗出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。近期，Durvalumab在肺癌治疗方面也取得了不错的研究结果。

 (编译 崔新维)