英国皇家马斯登NHS信托基金会Fiona McDonald近期撰文表示，严格而综合性的质子放疗评价仍充满挑战。RTOG 1308试验组截至目前招募患者顺利，且未来将提供Ⅰ级证据指导临床实践，特别是在目前大多正在进行的质子试验均为非随机的情况下。在失去集体临床均势和因没有强有力的证据支持而使质子放疗“离场”前，在这个稍纵即逝的机会中开展相关试验，只有多中心合作才可以及时完成此类试验。随机分组接受质子放疗的患者应优先接受基金支持。最后，质子放疗能提供希望才是后续广泛应用质子治疗非小细胞肺癌患者的关键。（Lung Cancer. 2017年5月30日在线版）

背景

对于治疗无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者，在接受铂类化疗后，光子外照射仍是现在放疗技术的基础。患者的中位生存期为25~29个月。为改善这些患者的生存结局，改进放疗技术，并将全新的系统治疗与放疗相结合的研究工作仍在持续进行。

放射治疗的目标就是达到最佳的治疗获益，即肿瘤控制率高且毒性最小。肿瘤放疗组织（RTOG）Ⅲ期随机研究0617比较了同步系统治疗的标准剂量（60 Gy）和更大剂量（74 Gy）的生存获益。其结果高度提示，在目前的肿瘤治疗中，正常组织受到的照射剂量与毒性和总生存期均相关。最高等级的食管毒性和心脏接受的放疗剂量比例均是生存率差的预测因素。

光子放疗的进展

最近20年来，光子放疗领域中的许多新技术得到发展。制订治疗计划的目的是，获得适合靶病区的计划剂量，并使周围的正常组织接受的剂量最小。稳健的算法改进使我们有能力进行调强放疗（IMRT）和容积旋转调强治疗（VMAT）。重要技术的进步还体现在评估及管理胸腔标靶组织及周围器官的活动程度，并个体化制订治疗方案以提升治疗的准确性。

治疗过程中给予放疗射线的目标是协调计划剂量和实际给予剂量的一致性。随着锥束计算机层析成像（CBCT）技术的广泛应用，运用该图像在治疗前评估放疗标靶形状、位置和计划给予剂量的关系已成为可能，图像引导放疗技术（IGRT）可以提升治疗给予剂量的精准度，并在需要时调整治疗方案，即图像引导自适应放射治疗（IGART）。

如何确定这些新技术的临床获益一直是一种挑战。近期随机临床试验对比既往研究获得了更好的中位生存期，这提示技术的进步或起着重要的作用。还应提到的是，现在的回顾性数据提示，IMRT或能改善T3、T4期Ⅲ期非小细胞肺癌患者的生存结局。最近基于RTOG 0617 试验的二次分析提示，应用IMRT相较3D适形技术，严重肺毒性以及心脏剂量事件的发生率更低。

质子治疗的希望

光子放疗的局限性是，在正常组织的剂量积蓄曲线中，其在剂量衰减过程中有一个长的尾部，这限制了其在适形的目标区域的分布。该物理学特性或可通过质子技术进行改进。相较光子治疗技术，质子有更优的布拉格峰，从而使组织有更小的入射放射剂量和最小的出射放疗剂量。质子放疗计划在剂量学的进步已在被多个研究所阐述，即相较光子放疗，标靶周围组织可获得更少的照射。因此，相较光子治疗，我们急切地期待获得质子放疗有临床获益的决定性证据。

质子治疗的回顾性临床数据

在最近的几年里，虽然没有随机证据明确其临床获益，但质子放疗应用于NSCLC治疗已在逐步增长。美国国家癌症中心数据库的对比质子与光子治疗生存结局的回顾性分析，是目前在NSCLC治疗领域样本量最大的已发表的数据库。本研究纳入从2004至2012年的Ⅰ~Ⅳ期NSCLC患者，包括348例接受质子治疗以及超过240 000例接受光子治疗的患者。质子治疗患者的5年生存获益（23.1%）优于光子治疗者的（13.5%）。但质子治疗与IMRT光子治疗组间无显著性差异（HR=1.05，95%CI 0.91~1.20），倾向匹配多变量分析最小化治疗选择偏倚后也获得了同样的结论。在亚组分析中，Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者接受质子治疗对比接受3D适形放疗或IMRT，没有显著的生存获益。本研究的重要局限性在于，缺乏剂量-体积直方图数据和重要的临床数据，如毒性作用和生活质量评分。

大型放疗人群数据库是有价值的资源，并可提供重要的思考，特别是在随机试验难于进行时。相较回顾性研究，前瞻性数据的收集与更少的风险偏倚相关，然而，数据观察性研究并不能替代随机临床试验。

质子治疗的随机临床数据

尽管异常艰辛，但随机临床研究仍在进行中。在2016年ASCO年会上，LA-NSCLC患者化疗结合光子IMRT或被动分配至质子治疗的多中心随机Ⅱ期临床试验（NCT00915005）的研究结果已发表。本研究的患者配对计划放疗方案有两种，即74 Gy方案或66 Gy方案。双重主要终点为严重的放射性肺炎和无局部复发。结果显示，在质子治疗和光子IMRT中，两组患者无显著性差异。值得一提的是，质子治疗与显著低的心脏剂量相关。

RTOG 1308试验（NCT01993810）是一项Ⅲ期试验，其主要终点为在局部晚期非小细胞肺癌患者中比较70 Gy光子放化疗与质子放化疗的总生存率差异。该研究正在招募患者并且至2017年5月已达到了超过15%的入组。

质子技术进展和临床经验

质子放疗相较光子放疗的劣势在于其仍在技术发展初期。正如前文提到的Ⅱ期临床试验，PSPT的应用宽质子束，通过自定义孔径和补偿装置来适形标靶病区，这已经被IMRT所替代，IMRT运用磁引导多重窄质子束（笔形束波，PBS）技术来调整每一束窄电子束的权重，以达到对适形目标病灶区的大剂量照射。质子放疗这一新技术也需要一个临床学习曲线，包括对其相关生物效应（RBE）有更好理解的质子处方。在上述随机试验的摘要中，还应注意在光子治疗组中，无论纳入前半部分研究还是后半部分研究，患者的局部疾病复发率相似；而在质子组中，纳入后半部分研究患者的局部复发率显著低于前半者。提示仍需进一步理解质子放疗技术的特性和临床实施经验。

相较最近光子技术的发展，质子放疗技术未来的快速发展是可以预见的，包括更加稳健的算法、弧形质子束治疗、广泛的容积图像引导技术。质子放疗比光子放疗更难进行射线束的调整，特别是在器官活动的情况下及不同组织表面。因此，质子放疗在技术进步时可以获得更大的受益，包括实时自适应方案等。在改善非小细胞肺癌患者生存结局方面，质子放疗的全部潜能尚未得以完全释放。

（编译 赵大川）