美国俄亥俄州立大学综合癌症中心David P. Carbone等报告，针对初治的Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者、或PD-L1表达≥5%的复发性患者，Nivolumab对比含铂化疗并未显著改善患者的无进展生存期（PFS），且两种方案治疗后患者的总生存（OS）获益相近；但Nivolumab的安全性优于化疗，且未见新发的或超出预期的安全事件。（N Engl J Med. 2017;376:2415-2426.）
研究背景
过去20年中，虽然含铂化疗一直是无靶向药物敏感基因突变的、晚期NSCLC患者的一线标准方案。但既往多项Ⅲ期临床试验结果显示，铂类为基础化疗治疗NSCLC时仅能获得4~6个月的中位PFS及10~13个月的中位OS。随着免疫检查点抑制剂的出现，已有两项Ⅲ期研究证实：在含铂化疗后疾病进展的转移性NSCLC患者中，Nivolumab复治NSCLC患者较多西他赛可获得更长的总生存期。这种生存获益虽然与PD-L1的表达状态无关，但PD-L1表达增高的非鳞癌型NSCLC患者经Nivolumab治疗后生存获益更大。
鉴于免疫系统的复杂性，既往研究者们探索了PD-L1表达水平之外的疗效预测标志物的情况。早期数据支持“肿瘤负荷高可增加免疫治疗获益可能性”的假设。
研究详情
为了明确Nivolumab对比化疗的疗效和安全性，该项代号为CheckMate 026的国际、随机化、开放标签的Ⅲ期临床试验入组了1325例含铂化疗Ⅳ期或一线治疗后的复发性NSCLC患者，只有入组前６个月内的新鲜或存档肿瘤组织样本的PD-L1表达水平≥1%才予以随机化分组。541例（41%）患者按照1:1的比例接受随机化分组（271例被分入Nivolumab组，治疗方案为Nivolumab 3 mg，q14；270例被分入研究者选择的含铂双药化疗组，治疗方案为q21，最多治疗6个周期），另784例（59%）患者因PD-L1表达情况无法评估（6%）、PD-L1表达<1%（23%）或不符合其他的入组条件（30%）而未被随机化分组。化疗组患者可在疾病进展后交叉至Nivolumab组。主要研究终点为PFS，由独立中心在PD-L1表达≥5%的患者中盲法评估得出。
此外，研究者还探索性分析了肿瘤突变负荷对临床结局的影响。肿瘤突变负荷的定义为：基线肿瘤样本中存在体细胞错义突变的总量，且经全外显子测序法在肿瘤组织样本和血样中予以证实。其中0~100个突变为低负荷组，100~242个突变为中度负荷组，≥243个突变为高负荷组。
主要疗效分析结果
主要疗效分析在423例PD-L1表达≥5%的患者群体中开展。虽然两组患者的基线临床特征在随机化时已被均衡，但Nivolumab组女性患者比例（32% vs 45%）、PD-L1表达≥50%患者的比例（32% vs 47%）均低于化疗组的，肝转移比例（20% vs 13%）高于化疗组的。此外，Nivolumab组靶病灶合并计算的肿瘤负荷更大。
结果显示，423例PD-L1表达≥5%的患者的中位PFS在Nivolumab治疗组为4.2个月，在化疗组的为5.9个月（HR=1.15，95%CI 0.91~1.45；P=0.25），中位OS分别为14.4个月和13.2个月（HR=1.02，95%CI 0.80~1.30）(见图1和图2)。化疗组的212例患者中共有128例（60%）交叉至Nivolumab组接受后续治疗。
Nivolumab组患者任何级别治疗相关不良反应事件的发生率为71%，而化疗组的为92%；3~4级治疗相关不良反应事件的发生率为18%和51%。
探索性分析结果
在PD-L1表达≥50%患者中开展的探索性亚组分析显示，Nivolumab组和化疗组患者的缓解率分别为34%（95%CI24%~45%）和39%（95%CI30%~48%），值得注意的是：该研究方案中并未针对PD-L1表达是否≥50%而对患者进行分层，且该情况下两组女性患者的比例并不均衡。
在312例（随机分组患者占58%）患者中，探索性分析评估了肿瘤突变负荷对临床结局的影响（图3和图4）。虽然两个随机分组患者基线时的肿瘤负荷并不均衡，但这些数据及生存结果在入组总人群中是一致的。在肿瘤突变负荷较高的患者中，Nivolumab组和化疗组患者的缓解率分别为47%和28%，中位PFS分别为9.7个月和5.8个月（HR=0.62，95%CI 0.38~1.00）。中位OS相似，不受肿瘤突变负荷的影响。不过，化疗组有68%的肿瘤突变负荷高的患者交叉至Nivolumab组接受治疗。
 虽然仅肿瘤突变负荷高、仅PD-L1表达≥50%、两种因素均有、两种因素均无的患者接受Nivolumab治疗后可分别获得32%、34、75%和16%的缓解率，但数据比较的统计效能不足。

（编译 李刚）