意大利研究者Franco Locatelli等报告，儿童血液系统恶性肿瘤患者，拟接受无关供者同种异体造血干细胞移植（HSCT）时，15 mg的兔抗T淋巴细胞球蛋白（ATLG）应作为该患者群体接受的标准血清疗法，其预防急性移植物抗宿主病（GVHD）的效果优于30 mg的剂量。（Lancet Oncol. 2017年7月10日在线版）
研究详情
为了预防免疫介导相关并发症的发生，虽然兔ATLG被广泛用于接受无关供者HSCT治疗的患者，但该药物在儿童患者中的最佳剂量尚未明确。为了考察较大剂量的兔ATLG相对较小剂量是否更有利于预防2~4级急性GVHD，该项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期试验在意大利的7个治疗中心入组罹患血液系统恶性肿瘤而接受无关供者（高分辨率配型HLA Ⅰ/Ⅱ类位点）HSCT的儿童患者，比较了两种剂量的兔ATLG（30 mg vs 15 mg，静注3天，-4天至-2天）的效果。所有患者在移植后给予清髓治疗以及环孢霉素A加短期甲氨蝶呤预防GVHD。患者被随机分为两组（1∶1），根据HLA相容度、造血干细胞来源以及疾病风险分类予以分层。分组为开放标签形式，研究者均知晓分配结果。主要研究终点为2~4级急性GVHD的100天累积发生率。其他研究终点包括慢性GVHD累积发生率，无复发死亡率，疾病复发率，以及总生存率和无事件生存率（研究登记网址ClinicalTrials.gov，编号NCT00934557）。
结果显示，2008年1月15日至2012年9月25日，89例患者被随机分入30 mg 兔ATLG组，91例被分入15 mg 兔ATLG组；较大剂量组中有84例，较小剂量组有88例患者被纳入了分析。受试者总体的中位随访时间为3.4年（IQR：1.7~5.1年）。低小量组2~4级急性GVHD的100天累积发生率为36%（95%CI 28%~48%），较大剂量组的为29%（95%CI 20%~40%），风险比（HR）为0.74（95%CI 0.44~1.25，P=0.26）。较小剂量组的无复发死亡率为9%（95%CI 5%~18%），较大剂量组的为19%（95%CI 12%~30%；HR=2.08，95%CI 0.89~4.96，P=0.092）。疾病复发率总体为15%（95%CI 12%~24%），其中较小剂量组的为14%（95%CI 8%~23%），较大剂量组的为20%（95%CI 13%~31%；HR=1.54，95%CI 0.74~3.21，P=0.25）。受试者总体的5年总生存率为70%（95%CI 62%~77%），其中较小剂量组的为78%（95%CI 69%~87%），较大剂量组的为62%（95%CI 50%~73%；HR=1.80，95%CI 1.01~3.20，P=0.045）。较小剂量组的5年无事件生存率为77%，较大剂量组的为61%（HR=1.87，95%CI 1.07~3.28；P=0.028）。
研究述评
荷兰乌得勒支大学医学中心儿童血液和骨髓移植项目组的Jaap Jan Boelens表示，从Locatelli等人的研究中可明确的是，在接受清髓性HSCT治疗恶性肿瘤的儿童患者中，较低剂量的兔ATLG能够带来更长的生存时间，尤其是对于与供者配型不同的患者。未来的研究应重点关注药代动力学和药效学性质，进一步优化给药方案，改善儿童患者的生存。
Boelens介绍：20世纪70年代末期，兔ATLG已经开始被用于接受HSCT的患者以预防GVHD。临床试验中已有记录采用胸腺球蛋白和类似产品Grafalon预防慢性GVHD、改善患者的无病生存和疾病复发，但并无研究在儿童患者中开展。因此兔ATLG的最佳剂量、最佳暴露水平、治疗时间、剂型等信息也无明确结论。而Franco Locatelli等则恰好在儿童血液系统恶性肿瘤患者中比较了两种剂量（15 mg vs 30 mg）的兔ATLG对无关供者HSCT结局的影响。
除了两种兔ATLG剂型，还有一种马ATLG，主要可见于美国市场。不同剂型的生产流程不同，因此药代动力学和药效学也存在差异，需拟定各异的给药方案。HSCT患者最常使用胸腺球蛋白，因此该剂型的效果和机制信息了解得更为透彻一些。在解读Locatelli等的研究时，应注意药物品牌以及HSCT情况。
接受无关供者HSCT治疗的儿童血液系统恶性肿瘤患者是否应该采用较小的兔ATLG剂量？答案是肯定的，但必须明白的是，较小剂量组患者的生存率（无白血病）较高，这主要为患者接受的HSCT来自相容度较低的供者进而导致患者的生存率较低（76% vs 31%，P=0.01）所致；而生存率较低的原因是无复发死亡率较高、病毒再激活和复发率较高，究其原因很可能是较大剂量组的免疫重建不足。与供者配型相同的患者中，两组的无白血病生存率一致（77% vs 72%，P=0.41）。两组间未观察到急性和慢性GVHD存在差异，配型相同时，较大剂量兔ATLG不影响无复发死亡率和复发率。虽然机制尚不明确，但两个剂量组患者的生存结果相近表明：配型相同时，高暴露量并不影响免疫功能，但配型不同时则会有影响。另外，兔ATLG暴露也不影响清髓HSCT后的GVHD发生率。
兔ATLG的用法能否被进一步优化？Boelens认为，有一项儿童试验提供了重要的信息，但试验设计无法精确描述治疗窗。从已有的成人和儿童研究中可知的是：不同患者中的药代动力学性质差异极大，对免疫重建潜能和生存均有重大影响。而药代动力学的预测因素为兔ATLG（胸腺球蛋白）首次给药前的淋巴细胞绝对计数和体重（＜40 kg）。不同的HSCT情况需要针对性的兔ATLG给药方案，最佳的暴露水平目标也不同。未来的研究可能会提供更多信息，更深入的免疫重建监测将有助于增进人们对兔ATLG暴露与免疫重建关系的认知，以及对配型与生存之间关系的了解。

（编译 石磊）