麻省理工合成生物学大牛卢冠达教授的新研究发现，有望为肿瘤免疫治疗带来新转机。(Cell. 2017年10月18日在线版 doi: 10.1016/j.cell.2017.09.049)

借助合成生物学思想，研究者设计了一个可以通过病毒进入肿瘤细胞内部，并识别肿瘤细胞的“基因电路”。这个基因电路很特殊，在那些只在肿瘤细胞内控制基因表达的转录因子刺激下，迅速开启，产生大量免疫信号因子，激活免疫系统，招募免疫细胞杀敌。提示这一基因电路，不仅能专门识别肿瘤细胞，在识别肿瘤细胞之后还会叫醒机体免疫系统，喊来免疫细胞杀灭肿瘤细胞。

所谓基因电路并非真的电路，是一组按一定逻辑编辑的基因，分为开关(启动子)和灯泡(工作元件，circuit component)。这些工作元件一般来说是一些编码蛋白质的基因。当达到某些条件，基因电路的启动子被激活，调控工作元件表达，实现研究者想要的生物功能。

时下大热的免疫检查点抑制剂和CAR-T免疫治疗都只对某些肿瘤患者有效，研究者旨在揭掉肿瘤细胞逃避免疫系统的伪装。在理想条件下，免疫治疗若能识别只表达在癌细胞表面的细胞表面抗原，可避免误伤正常细胞，这种抗原很难找。肿瘤会利用一些特殊位点(如PD-1)来抑制免疫反应，使自己可以逍遥法外。

临床上常使用具有免疫调节作用的因子，如细胞因子、趋化因子和免疫检查点抑制剂，增强免疫系统功能，但这又带来了新的问题——免疫系统功能增强了，但也对一些新位点产生作用，连健康组织一并干掉，导致严重的副作用。抓住肿瘤细胞并在其身上产生免疫调节因子，这些问题就迎刃而解了，而基因电路就可以实现这一目的。

肿瘤细胞增殖水平高，基因表达水平远超过正常细胞，研究者利用这一点，将转录因子作为标志物，设计了能识别它们的启动子，寻找肿瘤细胞转录因子要比寻找肿瘤细胞表面抗原容易的多。研究者在基因电路上安装了两个启动子，两个启动子都认为是肿瘤，基因电路才运作。这种基因电路对健康细胞没什么影响，对肿瘤细胞却是杀伤力器，一旦发现肿瘤细胞基因电路运作，就会产生许多免疫因子，激活免疫系统，杀灭肿瘤。

基因电路产生的因子包括表面T细胞结合子(STE)，STE是一种细胞表面抗原，是癌细胞的特异性识别位点;趋化因子21(CCL21)，可促进T细胞在癌细胞位点聚集;白介素12(IL12)，可增强T细胞活性和功能;PD-1抗体，能降低癌细胞对免疫系统的抑制。四种细胞因子作用于免疫反应不同环节，精准识别肿瘤细胞后，刺激免疫系统精准攻击，不影响健康组织，对肿瘤细胞杀灭效果非常好。

卢冠达团队这一基因电路与此前的基因电路相比的优秀之处在于，利用转录因子对癌细胞进行识别，更加精准、应用更加广泛;首次将基因电路用在增强免疫反应上。在卵巢癌模型小鼠实验中，基因电路取得了非常好的效果，与对照组小鼠相比，实验组小鼠体内的癌细胞几乎全被杀灭，而正常细胞毫发未伤。

同时，这种基因电路采用了模块化的设计，可以根据实际需求替换关键元件。意味着不光能随时“更新换代”，换个识别标志就能用来治疗其他肿瘤甚至免疫疾病。实验中用的基因电路载体是慢病毒，只有15%的肿瘤细胞有正常工作的基因电路，未来研究者会尝试其他载体如溶瘤病毒，提高转化效率。这简直是要上天的节奏。

 (编译 唐嫣)