口腔和胃肠道的黏膜损伤是抗肿瘤治疗(如化疗和放疗)的常见并发症。这些并发症扰乱了治疗计划、严重影响生活质量，并且占用了医疗资源和医疗费用。基于当前最新的MASCC、ISOO临床实践指南，本文回顾了与靶向药物治疗有关的口腔和胃肠道粘膜损伤并发症的风险。(Linda S. Elting，et al，Supportive Care in Cancer 201310.1007/s00520-013-1821-8)

靶向药物引起的不良反应包括：乏力、腹泻、皮疹、恶心、心血管毒性、中性粒细胞减少和粘膜炎等。靶向药物的临床实验报道的这些毒性，除了皮肤毒性外,其他毒性都缺少系统性的风险和严重程度的评估。由于靶向药物使用的日益广泛，系统性的评估对理解此类药物的有效性和危害是至关重要的。因此，本文系统评价了食品药品管理局(FDA)批准的靶向药物的增量风险和引起口腔和胃肠道粘膜毒性的严重程度。

方法：

检索策略：本研究共纳入2010年11月通过FDA认证的26种肿瘤靶向治疗药物，搜索关键词为二期或三期临床试验、药物名称和药物的FDA批准适应症。

数据处理：记录每个临床实验设计、治疗方案、口腔或胃肠道粘膜毒性。实验设计包括II、III期或II-III期临床实验。治疗方案中包括靶向治疗、化疗或放疗，和其病人总数。粘膜的副反应包括口腔粘膜炎或口腔炎、口腔溃疡、食管炎、腹泻、胃炎、胃肠道穿孔/出血和口干等。记录毒性的评估方法、评估频率、所有副反应的总数、严重副反应的数量(3、4、5级)、住院病人数和死亡人数。

统计分析：使用meta分析的方法，计算出口腔和胃肠道反应的相对危险，使用反向变异数技术调整样本大小。对于每种靶向药物及其副作用，计算出如果换成毒性更大的治疗方案治疗产生一个额外毒性导致损伤的数目和患者的数量。

研究结果：共按计划搜索出2179篇文献，排除长期随访和二次报道的临床实验，剩下85项研究进行分析。靶向药物贝伐珠单抗、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、利妥昔单抗、索拉非尼、曲妥珠单抗、伊马替尼和舒尼替尼。大部分临床实验使用的是美国国家癌症研究所常见毒性标准版本1、2或3的对副作用的严重程度进行评估，小部分实验采用WHO毒性标准或加拿大国家癌症研究所的通用毒性标准。

根据第35和38号临床实验报告，可以得出结论：口腔粘膜炎不是靶向治疗的重要临床特征。发现4种靶向药物有较高的致口腔粘膜炎的风险。然而，只有轻度口腔粘膜炎的发生率增加，而重度口腔粘膜炎的发生率无明显变化。事实上，对许多靶向药物来说，口腔粘膜炎的发生率远低于标准治疗方案。因此，尽管轻度口腔粘膜炎的发生率较高，其临床意义尚不清楚。具体而言，有统计学意义的4种靶向药物分别是：贝伐珠单抗(调整RR=1.8，P<0.01)，厄洛替尼(调整RR=3.2 ，P<0.01) ，索拉非尼(调整RR=3.3 ，P=0.001)，舒尼替尼(RR=7.7，P<0.0001)。除伊马替尼显示出致重度口腔粘膜炎风险较低有统计学意义外(RR=0.03,P=0.01)，靶向治疗与标准方案化疗相比，重度口腔粘膜炎的风险无明显差异。另外还有3种靶向药物也显示出致重度口腔粘膜炎的风险较低，但差异无统计学意义。

腹泻是最常见的粘膜副反应，与标准治疗方案相比，有7种靶向药物治疗有明显的致腹泻高风险，他们是贝伐珠单抗、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼和曲妥珠单抗。其相对危险度从1.1到1.1不等。每3-5例靶向药物治疗的患者中就比传统疗法治疗患者多1例腹泻患者。

结论：

研究表明，口腔粘膜炎、口干、食管炎、胃炎是靶向药物治疗的偶发并发症，但这些问题并没有比标准治疗方案更常发生或更严重。偶发的口腔粘膜毒性反应与靶向药物治疗有关，但其机制尚不明确。腹泻是靶向药物的一种特征性副作用，应慎重选择并早期干预和控制。

(编译 郑婷婷　审校　于世英)

表1  FDA批准的肿瘤靶向药物.doc