在1980s，化疗所致恶心呕吐(CINV)的个人及治疗相关危险因素的研究是肿瘤学研究的热点，鉴别出了许多CINV相关危险因素。随着5-HT3受体拮抗剂的出现，这项工作被搁置了，但近十年，随着更积极的化疗协议的发展，这项工作又重新成为了临床关注重心。大量的危险因素被证实与CINV的发生有关，其中包括女性、年轻患者、既往恶心呕吐史、化疗方案的致吐性及焦虑情绪。预期性恶心呕吐可预测急性期CINV。Roscoe et al.从三个使用多柔比星化疗的行为干预性研究数据中得出结论，性别、年龄及预期性恶心是影响CINV发生的重要因素;Warr et al.在使用阿瑞吡坦预防止吐的接受阿霉素+环磷酰胺(AC方案)化疗的三个研究中得出结论，阿瑞吡坦的使用、年龄、低酒精摄入史、晕动症病史是CINV发生的预测因素;最终，Hesketh et al.在使用阿瑞吡坦预防止吐的接受顺铂化疗的两个临床试验中得出结论，阿瑞吡坦的使用、性别、化疗药物剂量、年龄及低酒精摄入史是CINV发生的预测因素。由于各文献中评估CINV发生的危险因素存在着一些矛盾，且一些研究存在研究方法上的不足，许多危险因素是由横断面研究及单变量分析检测而得，Alexander Molassiotis等人进行了一项大型的前瞻性研究，用以评估异质群体中接受化疗的癌症患者个人及治疗相关危险因素对CINV发生的预测能力。(J Pain Symptom Manage. 2013 Sep 24. doi:pii: S0885-3924(13)00397-7. 10.1016/j.jpainsymman.2013.06.012. [Epub ahead of print])

CINV相关定义：CINV完全缓解定义为无恶心呕吐发生及无解救治疗;无呕吐发生定义为无呕吐及作呕症状发生;无显著恶心定义为VAS最大恶心评分<25，无恶心发生定义为VAS最大恶心评分<5。无CINV发生分为无呕吐及发生无恶心发生。急性期呕吐定义为化疗24h内出现1次或多次呕吐及作呕症状。急性期恶心定义为化疗24h内出现胃部不适及反胃。各周期化疗第2-6天发生的恶心呕吐定义为延迟期CINV。各周期化疗6天内的CINV为总体CINV。恶心呕吐发生情况由患者日记提供。

研究对象的排除标准：预计在化疗同时接受腹部或盆腔放疗的患者;化疗前24h出现呕吐者;脑转移患者;长期接受系统性糖皮质激素治疗者。

研究方法：该研究是一项多国家、多中心的前瞻性研究。研究对象包括8个欧洲国家(法国、意大利、西班牙、比利时、瑞典、英国、奥地利、荷兰)的52个中心的接受中高度致吐风险化疗的成年癌症患者及接受AC方案化疗的乳腺癌患者。患者均来自医院或社区肿瘤诊所。化疗方案依据国际指南标准划分为高致吐风险化疗及中致吐风险化疗。研究共连续观察3个化疗周期。

临床医生在第一次化疗开始时或化疗前完成一份病历报告，记录患者的人口学及基本临床特点，包括计划进行的化疗方案及预防止吐用药。预防止吐用药依据肿瘤支持治疗多国协会(MASCC)标准分为依据标准指南用药及未依据指南标准用药。研究对象要求每天完成患者日记用以记录每周期化疗6天内恶心呕吐情况，包括呕吐发生及严重恶心情况(使用模拟数字评分VAS 0-100mm进行评估)。患者的基本情况还包括既往有无恶心呕吐史，在化疗前24h评估患者恶心预期值(0-100mm 数字模拟评分VAS)，化疗前焦虑评分(0-100mm VAS)及化疗前恶心情况(0-100mm VAS)。研究应用描述性统计学分析方法收集数据，应用多变量logistic回归分析模型分析不同变量对各周期CINV发生的作用。应用广义方程估计(GEE)评估不同周期CINV结果。

研究结果：研究共计纳入了1128例患者，但其中有137例由于未完成第1周期患者日记(n=102)，未继续接受化疗(n=26)或在第1天化疗后120h内接受高中度致吐风险化疗(n=9)而被排除。最终，有991例可评估患者完成完整的第一周期化疗数据，888例患者完成完整的第2周期数据，769例患者完成完整的第3周期数据。

第1周期的CINV完全缓解率为53.4%，在接下来2个周期中CINV的提高有显著统计学差异，但无必要临床意义。各周期急性期CINV完全缓解率基本相似(71.8%-73.5%)，但各周期延迟期CINV完全缓解率较急性期低(62%)。

第1周期数据显示，急性期CINV预测因素包括未按照指南标准预防止吐治疗(p=0.004)，年轻患者(p=0.005)及预期性恶心(p=0.002)。而女性作为CINV预测因素的趋势并不很显著(p=0.09)。延迟期CINV预测因素包括未依据指南标准预防止吐治疗(P=0.021)，未使用二级止吐药(P=0.043)，恶心呕吐史(P=0.002)及预期性恶心(P=0.001)。化疗总体CINV预测因素包括未按照指南标准预防使用止吐药物(P=0.027)、化疗药物致吐风险等级(P=0.039)、初始止吐药物剂量不足(P=0.037)、恶心呕吐史(p=0.034)，化疗前焦虑(P<0.039)及化疗前恶心(P<0.001)。许多危险因素在未校正的单变量分析中为独立预测因素，但其中一些在多变量分析模型中却失去了预测作用。

第2周期中，未按照指南标准止吐用药、年轻患者、恶心呕吐史及化疗前焦虑仍为CINV预测因素(P=0.0409)，但第1周期的CINV完全缓解情况是最显著的预测因素(P<0.001)。在第1周期中未达到CINV完全缓解的患者在第2周期中发生CINV的概率是第1周期中达到CINV完全缓解患者的6.6倍。

第3周期中，依据指南标准用药、恶心呕吐史、性别及化疗前高度焦虑不再是CINV预测因素，而年龄及化疗前恶心仍为CINV预测因素。同第2周期一样，之前周期CINV完全缓解是CINV显著预测因素(P<0.001)，在第2周期中未达到CINV完全缓解的患者在第3周期中发生CINV的概率是第1周期中达到CINV完全缓解患者的8倍。

各周期中急性期及延迟期CINV完全缓解具有相关性，第1周期中r=0.41，第2周期中r=0.49，第3周期中r=0.51，P值均<0.001。应用GEE模型分析显示，整个周期无显著恶心发生与高致吐风险化疗或女性AC方案化疗、年龄<50岁，恶心呕吐史，化疗前焦虑，化疗前恶心及预期性恶心有关;整个周期无呕吐发生与二级止吐药的使用、年轻患者、化疗前焦虑VAS评分>50mm及预期性恶心VAS>50mm有关。

该研究为个人及治疗相关危险因素对CINV发生的相对意义及作用提供了新的证据，同时评估了各个预测因素对CINV不同期别(急性期，延迟期，总体)的预测作用。CINV的主要预测因素包括未按照指南标准预防止吐用药、年轻患者、化疗前恶心及之前化疗周期中未达到CINV完全缓解(所有P值均<0.05)。焦虑、恶心呕吐史及预期性恶心在某些期别或周期中是重要的预测因素，但在整个CINV过程中并无持续预测作用。

该研究结果清晰提供了一系列危险因素在CINV发生过程中的相对作用。依据指南标准预防使用止吐药物是最为重要的，同时对CINV危险因素高的患者采取更积极治疗，这都将优化CINV的控制率。这些数据可为临床医生在化疗患者止吐治疗决策中提供帮助。

(编译 周婷　审校　于世英)

致谢

中山大学附属肿瘤医院

王树森 白冰 郑秋帆 秦歌杨燕华 兰琳

廖玉婷 曾银朵

北京大学肿瘤医院

苏向前 邢加迪

华中科技大学同济医学院附属同济医院

于世英 周婷 郑婷婷 赵雪琪饶洁 邹曼

沈阳军区总医院

谢晓冬 郭放 刘兆喆 章国晶