美国MD Anderson癌症中心Nilsson等报告，压力(应激)激素不仅促进肺癌细胞的生长，还促其对治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的TKI药物产生耐药性。研究者进而揭示了压力促进肺癌细胞耐药的机制，还发现治疗心血管疾病的常用药β受体阻滞剂，可有效阻断这一过程，解除癌细胞的此类耐药。[Sci Transl Med. 2017 Nov 8;9(415) DOI: 10.1126/scitranslmed.aao4307]

心理压力可促进肿瘤细胞的生长、产生耐药性及转移，临床将心理压力作为预测肺癌患者死亡风险的指标。EGFR TKI是常用的治疗NSCLC的药物，但患者最终都会产生耐药，大部分耐药与T790M突变相关，二代TKI(阿法替尼和达克替尼)和三代TKI(奥希替尼、Rociletinib、Olmutinib、艾维替尼)对该突变有效，但有些患者耐药与T790M突变无关，与应激激素激活的免疫信号蛋白IL-6有关。

研究者早在十年前就发现，压力激素(去甲肾上腺素和肾上腺素)可激活卵巢癌细胞表面的肾上腺素受体，使癌细胞产生大量IL-6。压力激素是否可使NSCLC细胞产生IL-6，进而导致NSCLC对TKI的耐药?

研究者建立了EGFR-TKI应激素耐药细胞模型，发现肾上腺激素和去甲肾上腺激素等应激素可通过结合β2肾上腺素受体，激活特异的信号传导通路，导致IL-6水平升高。在移植瘤小鼠动物模型上，进一步证实了慢性应激可促进肿瘤生长。而且，刺激β2肾上腺素受体可导致EGFR-TKI耐药，这种效应可被β受体阻滞剂或IL-6抑制剂逆转。

研究者选取两个EGFR激活突变的NSCLC细胞系，用一代TKI厄洛替尼处理，逐渐提高浓度，直至细胞产生耐药。从中筛选没有T790M突变的耐药细胞系，发现这些细胞对吉非替尼、二代TKI阿法替尼和三代TKI奥希替尼都有耐药性。与出现T790M突变的耐药细胞系相比，无T790M突变的耐药细胞系中IL-6表达显著升高。

研究者对压力促进肺癌细胞产生IL-6的信号通路进行了研究，为明确去甲肾上腺素结合哪种受体，研究者用不同抑制剂抑制肾上腺素受体的活性，发现抑制β肾上腺素受体的普萘洛尔可阻断去甲肾上腺素导致的IL-6高表达。研究者又用不同的β肾上腺素受体激动剂处理肺癌细胞，发现激活β2肾上腺素受体的激动剂沙丁胺醇可以增加IL-6的表达，提示压力激素通过激活β2受体诱导非小细胞肺癌细胞表达IL-6。研究者用去甲肾上腺素处理EGFR激活突变的NSCLC细胞系24小时后，这些对厄洛替尼敏感的癌细胞获得了对厄洛替尼的耐药性，加入普萘洛尔或中和IL-6的抗体，可阻断这种耐药性。

研究者将筛选出来的无T790M突变的耐药肺癌细胞系移植到正常小鼠和压力模式小鼠上，发现相同时间内，压力模式小鼠肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。研究者让非压力模式种植瘤小鼠的肿瘤自由生长至体积达400立方毫米时，随机分两组，一组用厄洛替尼治疗，另一组用厄洛替尼和β2肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素，发现用厄洛替尼的小鼠肿瘤接近完全消失，而联合异丙肾上腺素的小鼠肿瘤接近消退后很快又长了出来。

这些研究发现是否在人体身上也存在，研究者查阅了文献报告，对Ⅲ期临床试验ZEST、BATTLE和LUX-Lung3中可获得的病例和数据进行了回顾性分析。发现在使用EGFR-TKI的患者中，治疗前血浆IL-6浓度高的患者较浓度低的患者总生存期(OS)显著缩短，分别为4.8个月和11.5个月，吸烟者外周血中IL-6浓度高于非吸烟者;而且，使用β受体阻滞剂的患者IL-6水平更低。LUX-Lung3研究中，未使用β受体阻滞剂的患者中，阿法替尼治疗者中位无进展生存期11.1个月，化疗患者为6.9个月;试验中碰巧接受了β受体阻滞剂治疗的患者中，EGFR-TKI获益更多，阿法替尼组和化疗组中位PFS分别为13.6个月和2.5个月，疾病进展风险下降了75%。

研究者指出，该研究结果提示，压力激素可能直接作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞耐药性产生，β受体阻滞剂是非常经济安全的常见药，其提高EGFR-TKI药物疗效的作用让人兴奋，值得进一步研究探讨。若β受体阻滞剂确可减缓或阻止EGFR-TKI耐药，可给患者同时口服β受体阻滞剂;该类药耐受性好、费用低，却可带来较大获益。考虑到此研究仅为回顾性分析，虽然临床研究结果与动物模型和细胞学数据一致，但为获得高水平证据尚需前瞻性随机临床研究，这类研究有望在近几年开展。

(编译 彭昆伟 隋唐 审校 尤长宣)