由吴一龙教授牵头全国27家中心参与历时8年的大样本Ⅲ期随机临床研究ADJUVANT研究(CTONG1104)正式发表在《柳叶刀·肿瘤》杂志(影响因子33.9)，该研究首次证实完全切除的EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期(N1/N2)肺癌患者术后接受EGFR TKI辅助治疗的2年无病生存(DFS)有显著获益，该研究开创了非小细胞肺癌EGFR TKI辅助治疗的先河，吉非替尼有望成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的重要选择。(Lancet Oncol. 2017年11月21日在线版)

EGFR TKI过去几十年在晚期非小细胞肺癌治疗中取得很大成功，可手术切除NSCLC患者中EGFR TKI辅助治疗的疗效和优势人群也一直在探索，不过因为对疗效预测指标认识局限和研究设计(纳入Ⅰ期患者未排除EGFR突变阴性患者)的问题，多数研究未得到阳性结果。

2013年公布的全球多中心Ⅲ期随机临床研究BR.19研究，入组503例ⅠB~ⅢA期NSCLC患者，吉非替尼或安慰剂辅助治疗2年，中位随访4.7年，两组无病生存(DFS)和总生存无显著差异。RADIANT研究显示，厄洛替尼辅助治疗2年也未带来显著DFS获益。亚组分析显示，厄洛替尼组DFS有获益趋势(46.4个月 vs. 28.5个月)，但差异无显著性。这两项研究均未根据EGFR突变状态筛选患者，纳入了从辅助治疗获益有限的ⅠB期患者。

尽管多项研究失败，但对于EGFR TKI辅助治疗的探索仍在进行。2016年复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授发表了一项EGFR TKI辅助治疗的荟萃分析研究，对2012~2015年4项研究的分析显示，EGFR突变阳性NSCLC患者接受EGFR TKI辅助治疗有显著DFS获益，疾病复发和死亡风险降低52%，远处转移风险也显著降低(OR=0.71，95%CI 0.56~0.92)，为EGFR TKI辅助治疗提供了证据支持。

ADJUVANT研究在患者选择上，剔除了辅助化疗获益不明确的ⅠB期患者，仅纳入接受R0切除的EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，随机分为吉非替尼组或指南推荐标准方案长春瑞滨+顺铂4周期。

2011年9月至2014年4月，共483例患者入组，至数据截止时，吉非替尼组和化疗组中位治疗时间分别为21.9个月和4周期。中位随访36.5个月，两组中位DFS分别为28.7个月和18.0个月(HR=0.60，P=0.005)，3年DFS率吉非替尼组有显著优势(34.0% vs. 27.0%，P=0.013)，亚组分析显示，吉非替尼组淋巴结状态与DFS有显著相关性。

吉非替尼组≥3级不良反应发生率显著低于化疗组(12.3% vs. 48.3%，P<0.001)，生活质量显著优于化疗组，吉非替尼治疗依从性较好，约70%的患者接受吉非替尼治疗超过1.5年。

研究结果提示，ADJUVANT研究达到主要研究终点，吉非替尼辅助治疗疗效显著优于化疗，不良反应与既往研究一致，未出现间质性肺病，提示吉非替尼2年辅助治疗是安全合理的，吉非替尼或可成为Ⅱ~ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者辅助治疗选择，为早期肺癌患者术后辅助治疗带来了新的希望。

一项今年9月份在与癌共舞、癌度、Haalthy、觅健4个平台开展的患者调查问卷显示，719份有效问卷，在回答“基于对自己疾病和现有治疗方案了解，术后会如何选择辅助治疗方案”时，42.72%的患者选择靶向药物，其中17.05%的患者因为“最新研究显示，靶向药物延缓复发28.7个月，较化疗多出10.7个月”，31.82%的患者选择“副作用更小”，39.77%的患者以上两个原因皆有，另11.36%的患者因为不愿接受化疗。这些调查结果彰显了TKI药物辅助治疗的临床需求。

不过目前，DFS作为OS的替代终点的依据来自辅助化疗研究，是否靶向治疗研究也同样适用不甚明确。该研究次要终点OS会受到后续治疗交叉到吉非替尼治疗的干扰。EGFR TKI较化疗的优势体现在：可延长无复发生存10个月以上，安全性好。辅助治疗时间2年，用至2年后要停止用药，若疾病复发，有研究发现，再次用药可获得一线用药相似的ORR和PFS。从生存曲线看，2年后吉非替尼组生存是优于化疗组的，吉非替尼组生存曲线一直在化疗组之上。

(编译 冯如 李刚)