近日，美国研究者根据肺部细胞尤其肺癌细胞必须存在于高氧环境下的特性，找到对其提供氧保护的分子，提出了治疗肺癌的新策略。(Nature 2017年11月22日在线版)

环境营养水平影响肿瘤细胞代谢。美国研究者发现，环境氧水平是体外模型和体内肿瘤主要的分化驱动因子。研究者发现，可通过局部释放氧分子破坏肺癌细胞中的铁依赖蛋白，减缓细胞生长，使其更易被杀灭。

多数组织内氧水平为3%~8%，人类细胞含48种蛋白质，这些蛋白质依赖铁和硫的复合物发挥作用，铁硫复合物遇到氧分子会失效。正常细胞要在肺部等高氧环境下生存下来，就必须不断更换这些铁硫簇，肺癌细胞尤要如此。

研究表明，肺腺癌细胞在高氧环境下生存，依赖高水平的铁硫簇生物合成酶 NFS1，NFS1能从半胱氨酸中获取硫制造铁硫簇。乳腺癌细胞扩散到肺部后，增加NFS1以适应高氧环境，而在乳腺的乳腺癌细胞则不会如此。提示，NFS1可提供癌细胞对氧的保护，若能找到将其去除的方法，有望发挥杀灭肿瘤细胞的作用。

研究者用短发夹RNA(shRNA)逐个关闭了2752个与细胞代谢有关的基因，包括铁和硫的生化有关的基因，发现许多高氧水平生存必需的基因在低氧环境中作用就不那么大。NFS1基因在高氧的肺部是生存最基本的条件，乳腺癌和皮下肿瘤即使抑制了NFS1，注射到小鼠皮下的肿瘤也会生长;而转移性或原发性肺癌抑制了NFS1后，注射到小鼠皮下就不能在肺部形成肿瘤。人体组织分析显示，肺腺癌细胞中NFS1水平显著高于临近正常肺组织。

研究者认为NFS1以两种方式帮助肺癌细胞存活：若NFS1活跃程度不足以应付氧气对铁硫簇的破坏，癌细胞会因缺少重要蛋白而停止增殖;铁硫簇的数量可指示铁含量，当其过少时，细胞认为它缺铁了，会从铁硫簇分子中释放更多铁。培养肿瘤细胞系研究显示，这些自由铁的累积会导致活性氧(ROS)产生，ROS会破坏细胞膜，引起名为铁死亡(ferroptosis)的细胞死亡过程。研究者计划在活体动物实验中证实这种作用。

研究者指出，该研究表明，剥夺肿瘤细胞对ROS的抗氧化保护作用，未来抗肿瘤治疗可与NFS1抑制剂药物联合，通过铁调节的毒性促进肿瘤细胞死亡，即使对低氧环境下生存的肿瘤应该也可以。研究者正在筛选可抑制NFS1促进铁硫簇生成的实验性化合物。

(编译 王楠)