一项前瞻性Ⅲ期临床研究的分子标志物回顾分析结果显示，HER3 mRNA高表达的RAS野生型晚期结直肠癌患者能从帕尼单抗治疗中明显获益。(JAMA Oncol. 2017年10月26日在线版)

表皮生长因子受体(EGFR，HER1)信号传导依赖其配体结合及其他HER受体结合后二聚化来发挥作用。既往已有随机研究证实，EGFR配体高表达可预测晚期结直肠癌患者能否从帕尼单抗治疗中获益。该研究通过检测肿瘤HER3的表达，进一步从RAS野生型人群中优选出对EGFR单抗治疗有效的患者。

该研究为前瞻性设计的标志物分析，检测标本来源于PICCOLO试验入组患者。PICCOLO试验探讨了在KRAS野生型的晚期结直肠癌患者中，氟尿嘧啶一线治疗失败后，二线使用伊立替康联合帕尼单抗治疗的疗效。

主要研究终点是无进展生存期(PFS)，次要研究终点是有效率和总生存期(OS)。研究首先将HER3的表达视作连续变量，评估其是否为一个预后因素;其次作为二元变量进行统计学分析，评估其是否为RAS野生型患者中的疗效预测指标;同时，研究还探讨了MEK-AKT通路突变和EGFR配体调节蛋白及双向调节蛋白(EREG/AREG) 之间的相关性。

在308例(平均年龄61.6岁，其中男性193例)总体患者人群中，较高的HER3表达可预测患者的OS，但较微弱(HR=0.91，95% CI 0.83~0.99，P=0.04)，而对无PFS(HR=0.93，95%CI 0.83~1.05，P=0.25)预测作用。在HER3高表达的RAS野生型患者中，伊立替康加帕尼单抗显著延长患者PFS(HR=0.71，95%CI 0.61~0.82，P<0.001)，而伊立替康单药未能延长患者PFS(HR=0.96，95%CI 0.82~1.13，P=0.65)，提示在HER3表达与治疗药物存在显著相关性(P=0.001)。同样在OS方面也发现这种相关性(P=0.004)。

通过一个探索性的二元模型分析，将所有样本中的表达数值的66%作为判断高低的临界值，则HER3能预测帕尼单抗的疗效。在HER3高表达的患者中，帕尼单抗联合组及伊立替康组的中位PFS分别为8.2个月和4.4个月(HR=0.33，95%CI 0.19~0.58，P<0.001);HER3低表达的患者PFS并无获益：帕尼单抗联合组及伊立替康组分别为3.3个月和4.3个月 (HR=0.96，95%CI 0.67~1.38，P=0.84);提示该标志物与疗效的显著相关性(P=0.002)。该模型同样能够预测患者的OS，并具有显著相关性(P=0.001)。

结合HER3及配体的数据，HER3及AREG/EREG均高表达的患者，能更显著地从帕尼单抗治疗中获益(PFS，HR=0.24，95%CI 0.11~0.51，P<0.005;OS，HR=0.36，95%CI 0.18~0.73，P=0.004)。相反地，HER3及AREG/EREG均低表达的患者则无明显获益(PFS，HR=1.14，95%CI 0.73~1.79，P=0.57;OS，HR=1.44，95%CI 0.92~2.26，P=0.11)。

因此， HER3高表达能进一步在RAS野生型的人群优选出对帕尼单抗治疗获益的患者。这一发现为抗EGFR药物的机制研究和临床应用提供了新的参考。

(编译 尧阳扬 审校 项晓军 熊建萍)