Rosmarin等评估了已见报道的若干氟尿嘧啶类(5-FU)毒副反应标记物与QUASAR2试验中卡培他滨治疗结直肠癌时发生的≥3级毒副反应间的相关性，及其与对卡培他滨或5-FU其他试验的meta分析中所显示的毒副反应间的相关性。在所有被检测的基因多态性中，只发现4个变异型与卡培他滨单药的毒副反应相关，且几乎没有证据显示所检测的变异型与5-FU单药口服或静脉注射的毒性明显相关。

该研究通过系统的文献检索选定了36个与5-FU毒副反应相关的基因多态性，将这些变异型与QUASAR2试验中卡培他滨治疗的927例患者所产生的全部毒副反应(0-2级以及≥3级)间的相关性进行了评估;然后通过对QUASAR2试验和另外16项已发表的研究(n=4,855)进行meta分析，将这些基因多态性与卡培他滨毒副反应间以及不同给药途径的5-FU单药疗法及联合疗法所产生的5-FU毒副反应间的相关性进行了检验。在QUASAR2分析、卡培他滨meta分析及5-FU的meta分析中，具有统计学意义的显著性分别定义为P<0.0065、P<0.0033及P<0.0048。

在所有被检测的基因多态性中，大于3级的卡培他滨毒副反应仅与罕见的功能性DPYD等位基因片段 2846T>A 和 *2A(OR =5.51，P=0.0013)以及常见的TYMS变异型5’VNTR2R/3R 和 3’UTR 6bp ins-del(OR =1.31，P=9.4 × 10-6)具有显著相关性。在包含QUASAR2试验和另外4项研究(n = 382)的meta分析中，未发现另外15个所测变异型与卡培他滨毒副反应相关。TYMS多态性对手足综合征(OR=1.30，P=0.00052)和腹泻(OR=1.24，P=0.038)的发生具有类似影响，而DPYD2846A对腹泻(OR=3.13，P=0.093)的发生比对手足综合征(OR=1.31，P=0.69)的发生影响更为显著。

5-FU单药静脉输注meta分析所纳入的15个变异型中，只有TYMS 5’VNTR2R与5-FU毒副反应显著相关(OR=1.45，P=0.0035)，且在产生3’UTR6bp ins-del变异后仍显著相关(OR=1.45，P=0.042)。尽管未达显著性标准的临界值，DPYD*2A多态性仍与总体毒副反应风险增加相关，主要表现在腹泻风险增加(OR=7.71，P=0.011)。

5-FU类药物单药口服的meta分析中，只有TYMS 3’UTR6bp ins 等位基因与毒副反应风险增加相关(OR = 1.98, P = 0.00038)，主要表现在粘膜炎风险增加(OR = 2.03, P =0.00086)，而在校正5’VNTR 等位基因后，该相关性并不显著。尽管DPYD*2A 变异型未达总体毒副反应的相关显著性标准，但与≥3度的中性粒细胞减少症发生的风险增加显著相关(OR=12.9，P=0.0004)。在5-FU联合疗法中，未见与总体或某一特定毒副反应相关的基因多态性。

DPYD相关的罕见功能性等位基因和TYMS评分检验对≥3度的卡培他滨毒副反应的敏感性为26%，特异性为86%，阳性预测率为49%，阴性预测率为70%。

研究者总结：卡培他滨单药疗法的毒副反应基因标记物目前只有4个DPYD和TYMS的变异型，该检验具有26%的敏感性、86%的特异性以及49%的阳性预测率。尽管优于多数商业试剂盒，但尚未达到临床广泛应用的标准。

(编译 石海龙 审校张俊)

上海交通大学附属瑞金医院 张俊教授述评：

5-FU应用临床已逾50年，期间出现了输注方法的改进(从推注到持续输注)、剂型的改良(静脉用药到口服药物)、药物增敏(四氢叶酸钙的生化调节)等诸多发展，迄今仍是胃肠肿瘤化疗的骨架药物。鉴于个体差异和瘤种差异，临床获益差异很大。针对该药物的疗效预测标志物与毒性预测标志物，有不少报道，但迄今鲜有获公认者。

就5-FU特异性的毒性反应而言，除早期开展的血浆5-FU浓度检测外，近期对其代谢酶DPD酶及药物代谢过程中的若干关键基因研究较多，但要确认真正具有临床应用价值的毒性反应分子标志物，除回顾性分析外，仍有待：(1)从海量文献中应用生物信息学手段，筛选潜在的标志物或标志物组，(2)从生物学角度剖析各特异性不良反应的发生机制(如卡培他滨治疗中多见的手足综合征等)，并通过体内外研究等加以明确;(3)开展前瞻性临床研究，以从现象-功能-机制-临床的思路，加以验证。