美国MD Anderson癌症中心Michael A. Davies 教授和麻省总医院Keith T. Flaherty 教授撰文对2017年黑色素瘤研究进展进行了盘点。(Nat Rev Clin Oncol. 2017年11月28日在线版)

2017年，Ⅲ~Ⅳ期可切除黑色素瘤辅助治疗领域，免疫疗法和靶向药物大放异彩，安全性和疗效获Ⅲ期临床研究证实。镜下前哨淋巴结转移的患者手术治疗问题浮现出来。对于不可切除晚期患者，PD-1抗体单药对比联合抗PD-1和CTLA-4单抗联合免疫疗法的总生存数据公布，引起对两种治疗策略的争论。

2011~2016年五年间，10种新的靶向药物和免疫疗法陆续获批，转移性黑色素瘤的治疗随之大大改观。2017年没有新的药物获批，但新公布的研究结果还是对Ⅳ期黑色素瘤的治疗决策带来影响，对Ⅲ期患者的治疗也可能在发生改变。

2015年，Ipilimumab(伊匹单抗)获美国FDA批准用于Ⅲ期可切除黑色素瘤的辅助治疗，伊匹单抗可改善无复发生存、无远处转移生存和总生存。不过半数以上患者发生3~4级不良反应，1.1%患者因自身免疫反应而死亡。这样的比例在Ⅲ期患者中是很难被接受的，毕竟手术就可治愈，尤其是有了更安全的药物。

CheckMate 238研究入组可切除的ⅢB、ⅢC和Ⅳ期黑色素瘤患者，给予1年辅助免疫治疗，Nivolumab(纳武单抗)或伊匹单抗治疗。2017年第一次中期分析结果公布，纳武单抗优于伊匹单抗(12个月RFS率分别为70.5%和60.8%)，所有亚组包括PD-L1阳性和阴性患者中纳武单抗都有一致优势。纳武单抗也有无远处转移生存优势，3~4级不良反应发生率更低(14.4% vs. 45.9%)，因不良反应中断治疗率较低(9.7% vs. 42.6%)。

COMBI AD研究初步结果同期公布，该研究入组BRAF V600E/K突变的Ⅲ期黑色素瘤患者，随机接受1年BRAF抑制剂Dabrafenib+MEK抑制剂Trametinib治疗或安慰剂治疗，完全切除12周内开始治疗。最少随访2.5年以上，联合治疗组3年RFS率较高(58% vs. 39%，HR=0.47，P<0.001)，总生存也有改善(HR=0.57，P=0.0006，不过未达预设显著性P值)。联合治疗安全谱与Ⅳ期患者研究一致，3~4级不良反应发生率为36%，因毒性反应中断治疗率为26%。

这些研究结果提示，纳武单抗和Dabrafenib+Trametinib双靶向治疗方案不久的将来有望成为Ⅲ期黑色素瘤的标准辅助治疗。这些治疗可改善Ⅳ期患者的总生存，提示有效药物更早应用可带来较大改善。两项研究设计的差异，导致没办法对纳武单抗免疫疗法和D+T靶向治疗直接进行比较，这使得在这两种治疗之间如何选择成了问题，用了这些药物复发后的治疗也是问题。

前哨淋巴结阳性患者目前都立即完全淋巴结手术切除(CLND)，这一策略的益处还不明确。MSLT Ⅱ研究纳入1939例前哨淋巴结阳性患者，随机分为CLND组和主动监测(在临床检查淋巴结复发时CLND)组，中位随访43个月，3年黑色素瘤特异性生存率均为86%，立即CLND组淋巴水肿发生率较高(24.1% vs. 6.3%，P<0.001)，综合这两方面，临床实践中应用立即CLND策略会有所减少。

不可切除晚期黑色素瘤的重要临床研究在2017年也有结果公布。CheckMate 067研究中，初治不可切除Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者，随机分组分别给予伊匹单抗、纳武单抗或联合治疗，比较含纳武单抗治疗与伊匹单抗单药的疗效。2015年公布的结果显示，联合治疗较单药治疗有较高的客观缓解率(ORR)和无进展生存改善，不过毒性反应也较高。2017年更新的数据显示，尽管联合治疗对比纳武单抗单药有较高的ORR(58% vs. 44%)，2年和3年OS率差异仅5%和6%，联合组OS优势相比ORR要小。在PD-L1阳性患者中，联合组和纳武单抗单药组3年OS无差异，PD-L1阴性患者中联合组优于纳武单抗单药组。尽管需要进一步验证，该结果提示PD-L1有指导免疫疗法的效能。这些结果也支持探索Ⅳ期患者的新的可改善总生存的联合治疗方案。 

 (编译 王娜)