TP53基因有保护细胞免受基因异常带来的不良影响的重要作用，p53蛋白有帮助DNA修复、调节细胞周期、启动凋亡等功能，p53能影响上千个基因的表达。但发挥着如此重要的功能的p53基因竟然不是细胞存活所必需的，没有p53基因的小鼠一样能够长大成鼠，唯一不同的就是更容易得癌症。TP53是多种类型肿瘤最常见的突变基因。可能因为TP53突变不会带来直接表现，使我们不能及早发现，才使得细胞都恶变了，能否对细胞进行改造，使TP53基因成为细胞存活所必需呢?

德国研究者Mircetic 等开发了一种 “p53报警器”，能监测细胞中p53的正常功能，一旦p53发生突变，便立刻启动“自毁程序”，消灭掉要恶变的细胞(Nat Commun. 2017; 8: 1463. doi: 10.1038/s41467-017-01688-w)。

这一报警器中，p53失表达带来HSV-TK表达增加。这种报警器能区分p53敲除和常见TP53突变与TP53野生型细胞。重要的是，体外和在体实验显示，可以用HSV-TK前体药物很灵敏地特异性靶向TP53失去功能的细胞，

Frank Buchholz这个报警器设计起来倒也不难，毕竟p53能影响一千多个基因呢，有的受P53抑制，有的则受刺激，把它们的启动子剪出来，科学家就get到了一批天然的检测器。那我们用什么来精准干掉细胞呢?研究者把受p53调控的基因的启动子剪切出来，生物合成了天然的检测器。单纯疱疹病毒胸苷激酶基因/更昔洛韦(HSV-TK/ GCV)是一种自杀基因系统，HSV-TK表达的是一种酶，能促进GCV产生化学反应，变成可杀伤细胞的杀手。自杀基因系统通常被用来治疗肿瘤和感染，HSV-TK/GCV则是目前使用的最广泛最标准的一种自杀基因系统。

研究者将报警器放进细胞里，再放进GCV。只要p53突变，细胞有恶变倾向，报警器立刻启动，启动HSV-TK表达，将GCV转化为细胞毒性药物，自杀基因系统瞬间发挥作用将细胞消灭。

为验证其实用性，研究者给p53突变了的癌细胞和没突变的癌细胞都安上报警器，种到同一只小鼠身上，再给小鼠打点GCV。p53没突变那边肿瘤继续生长，而p53突变的肿瘤停止生长体积缩小。

右：注射GCV的小鼠86天/82天，可见敲除p53基因的肿瘤(左)在报警器作用下停止生长、体积缩小;p53正常的肿瘤(右)继续生长。左：对照组小鼠77天/56天

研究者指出，当我们开始治疗肿瘤的时候，这些癌细胞往往已经肆虐已久。p53报警器首次实现了早期主动干预：有p53突变的细胞，可在很早的时候被选择性地检测出来消除掉，避免其向癌细胞转化。研究者表示，要将p53报警器应用于临床，还有很长的路要走。转染方式、对p53的识别水平、自杀基因系统的选择等都是要考虑的问题。

(编译 唐琳)