美国加州大学圣地亚哥分校Milner等发现驱动T细胞在肿瘤组织中定殖的关键因子是Runx3，Runx3调节T细胞表达与组织驻留相关基因的表达，通过小鼠模型实验证实，增加Runx3表达可显著增加过继性T细胞在实体瘤中的聚集。(Nature. 2017, 552: 253-257. doi: 10.1038/nature24993)

CAR-T疗法为血液系统肿瘤患者带来治疗乃至治愈希望，相比在血液系统肿瘤治疗领域的进展显著，CAR-T在实体瘤治疗研究进展举步维艰。CAR-T治疗实体瘤效果不佳一个很重要的原因就是回输患者体内的T细胞很难在肿瘤组织中定殖并发挥免疫作用。

研究者发现，CD8阳性T细胞定殖的关键是Runx3，肿瘤浸润淋巴细胞有一致的Runx3相关基因表达谱。 T细胞治疗黑色素瘤的小鼠模型中，Runx3缺陷CD8+肿瘤浸润淋巴细胞不能在肿瘤内聚集，导致肿瘤生长和小鼠死亡。相反， Runx3过表达增加肿瘤特异性CD8+ T细胞富集，延缓肿瘤生长，延长小鼠存活。

机体发生感染或肿瘤时，机体T细胞在脾脏及淋巴结内增殖，获得杀伤病原体或肿瘤细胞的能力，要发挥杀灭组织中病原体和肿瘤细胞的作用，杀伤T细胞需要迁移并定殖到相应组织方可发挥作用。一直以来对血液淋巴系统中的杀伤性T细胞如何定殖到相应感染部位或肿瘤组织的，人们知之甚少。若能找到相应的驱动因子，对增强CAR-T等免疫治疗疗效非常重要。

研究者利用研究组织常驻记忆T细胞的小鼠模型，对其脾脏内的T细胞用P14基因标记，用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染小鼠肠道，并对P14T细胞进行跟踪。发现病毒感染后，P14细胞兵分两路，一路游移在血液淋巴循环系统，另一路进入小肠黏膜抗击病毒，并分化出组织常驻记忆T细胞在小肠黏膜内安营扎寨站岗放哨。

对小肠粘膜内的P14记忆T细胞和血液淋巴循环中的P14记忆T细胞进行转录组分析，发现两类T细胞基因表达有显着差异，组织常驻记忆T细胞中，与组织定殖相关基因大量表达，包括CD103和CD69等。通过进一步研究分析，研究者发现了调节组织定殖相关基因表达的上游信号分子。有些是目前已知的调节组织常驻记忆T细胞分化的转录因子如Blimpl、Nr4a1,Eomes、T-bet等，还有之前未知的调节转录因子如Nr4a3以及Runx3。联合功能筛选后，研究者明确了Runx3是决定组织常驻记忆T细胞是哪一路的关键因子。

在小鼠体内，用RNAi抑制组织常驻记忆T细胞Runx3基因的表达，可使定植在小肠黏膜内的T细胞离开组织，回到血液循环。对外周组织(包括皮肤、黏膜、肾脏、肺等)的记忆T细胞进行转录组分析，发现定殖在这些组织内的记忆T细胞的Runx3表达显著增高，而淋巴血液循环中的T细胞Runx3低表达。肿瘤组织浸润杀伤性T细胞与组织驻留记忆T细胞的基因表达有强相似性。研究者从小鼠黑色素瘤组织及人乳腺癌组织中提取杀伤性T细胞进行转录组分析，发现肿瘤浸润T淋巴细胞的组织驻留相关基因表达也都是Runx3驱动的。

这一研究发现对CAR-T免疫疗法意义非凡，因CAR-T疗法提取的主要是患者淋巴血液循环中的T细胞，这些T细胞Runx3低表达，使其无法在肿瘤组织中定殖聚集，可能导致CAR-T疗法对实体瘤效果不好，提示Runx3或可为CAR-T治疗实体瘤保驾护航。未来或可用Runx3重新编程CAR-T细胞，帮助其在实体瘤内安家落户发挥作用。

 (编译 韩晶)