美国约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心最新研究发现，联合使用去甲基化药物5-氮杂胞苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂这两类表观遗传学修饰药物，能提高非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗疗效。 这种联合疗法触发了化学级联反应，增加了免疫细胞对肿瘤的杀伤力，同时抑制了癌基因MYC。基于上述发现，研究人员启动了联合治疗晚期NSCLC患者的临床试验(Cell. 2017年11月30日在线版)。

研究者表示，肺癌疗效目前仍不满意，虽然免疫检查点抑制剂研究已经取得了一定的进展，但仍只有不到一半的肺癌患者受益。而这项研究发现，在使用免疫检查点抑制剂之前，两种表观遗传学修饰药物联合应用已表现出较好的疗效。

在基础实验中，研究者发现5-氮杂胞苷联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat、Mocetinostat或Givinostat(这三种抑制剂同时也是抗癌药物)，可改变NSCLC细胞系和小鼠模型中的肿瘤微环境。

在肿瘤细胞系中，5-氮杂胞苷抑制了癌基因MYC，导致了整个MYC信号通路的下调。而联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂进一步让MYC基因失效，药物联合作用阻滞了癌细胞的增殖，同时吸引了更多的免疫系统T细胞达到肿瘤表面和激活这些细胞对肿瘤的识别。

在小鼠模型中， 5-氮杂胞苷联合Givinostat作用最为显著。在一个突变的NSCLC小鼠模型中，这种药物组合给药3个月就取得了预防良性肿瘤成为癌症的效果，并致使肺部良性肿瘤体积减少约60%。与此相反，接受对照治疗的小鼠肺中出现了巨大的癌性病变。在另一个侵袭性NSCLC小鼠模型中，用5-氮杂胞苷和Givinostat以及5-氮杂胞苷与Mocetinostat交替治疗不仅延缓了原有的肿瘤生长，同时减少了肿瘤转移。

研究者指出，这两种药物或者阻止了癌症的出现，或者延缓了更具侵袭性的癌症生长、转移，究其机制大都涉及肿瘤免疫识别。表观遗传学修饰或成为未来肺癌免疫治疗研究的一个重要方向。

(编译 吴侃 审校 夏冰 马胜林)