美国约翰斯·霍普金斯大学医学院肿瘤科 Teply等报告，双相雄激素治疗(BAT)是一种安全的治疗方法，对无症状的转移性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)有效，并且可增敏大多数恩杂鲁胺复治患者的疗效。需要定义BAT在mCRPC治疗中的潜在临床作用，并在雄激素和抗雄激素治疗中优化序贯治疗策略，以最大化患者的治疗获益。(Lancet Oncol. 2017年12月13日在线版)

研究背景

近75年来，从Charles Huggins起，抑制雄激素治疗是治疗转移性前列腺癌的基石。但几乎所有的患者最终都会耐药。在整个连续给药过程中，患者仍在接受雄激素剥夺治疗。

去势抵抗型前列腺癌的发生机制多种多样，包括雄激素受体的扩增、突变、剪接和混杂，以及雄激素产生生物合成酶和侵袭性受体变异的上调，这些都几乎不依赖于雄激素信号通路。目前临床研究的重点在抑制雄激素受体途径，比如：阿比特龙抑制雄激素的合成，恩杂鲁胺阻断雄激素受体的激活、核转位和DNA结合。

“去势抵抗型前列腺癌中的BAT”是基于Shutsung Liao等的一系列临床前观察得出的，即慢性雄激素缺乏会导致去势耐药的前列腺癌细胞株，这些细胞系很容易受到睾酮的再次暴露影响发生凋亡。

研究详情

恩杂鲁胺治疗后进展的前列腺癌对进一步的抗雄激素治疗应答不佳，但矛盾的是，在双相雄激素治疗(BAT)中血清睾酮浓度高低之间快速波动循环往复，在这种情况下，可能会增强肿瘤反应。为了评估BAT对在恩杂鲁胺治疗进展后mCRPC患者的影响，研究者开展了该项单中心、开放、Ⅱ期、多队列研究。

入组标准：≥18岁;组织病理学确认和影像学证实的mCRPC;之前接受不超过两种二线内分泌疗法，睾酮保持在去势水平;无自觉症状;ECOG PS评分为0~2分;治疗中有肿瘤闪烁但不伴随高危因素(例如，>5个部位的内脏转移或骨转移灶即将发生骨折)。

研究要求患者在恩杂鲁胺治疗进展停药后有一个持续的PSA上升过程。患者接受了BAT直至疾病进展，包括每28天肌肉注射环戊丙酸睾酮400 mg和持续的促黄体激素释放激素激动剂治疗。在BAT治疗进展后，再次每日重新口服恩杂鲁胺160 mg。

共同主要终点：研究者评估在BAT治疗(接收至少一个剂量治疗的所有患者)和恩杂鲁胺再次治疗(基于意向性治疗分析)的PSA较基线下降50%(PSA50)。

结果显示，共入组30例符合条件的患者接受BAT治疗。9例(30%，P<0.0001)达到了PSA50。29例患者完成了BAT，21例再次转入恩杂鲁胺治疗组，其中15例(52%，P<0.0001)达到了PSA50应答。

在BAT组，3例(10%)发生3~4级高血压。其他超过1例次以上的≥3级不良事件分别为肺栓塞、心肌梗死、尿路梗阻、胆结石和败血症。在恩杂鲁胺复治组，无3~4级不良事件发生。在BAT或恩杂鲁胺复治组均无治疗相关性死亡。

BAT：一个有趣的悖论

有评论专家指出，Teply等验证了他们的假设，即雄激素受体的过表达再加上睾酮水平高低间的快速循环，引起雄激素的改变，导致DNA断裂和凋亡。这是一个新颖而有趣的观点。

Teply等认为，雄激素剥夺的循环治疗而不是持续给药，可能会延长治疗效果，延缓耐药。Bruchovsky等最初提出了间歇性雄激素治疗可能通过保持对雄激素治疗敏感性和加大前列腺癌细胞周期性凋亡来延缓去势抵抗的概念。20多年来，这一观念已经得到认证，间歇性雄激素剥夺治疗可能并不比临床上持续性雄激素剥夺治疗效果差。雄激素周期循环在去势耐药前列腺癌中目前是一个较新的概念。

对肿瘤组织的直接评估也有助于理解肿瘤内雄激素生物合成的状态，因为这些患者仍在雄激素剥夺治疗中。体内雄激素生物合成被认为是雄激素受体途径抑制剂的一种抵抗性机制，外源性睾酮的应用是否改变了这种机制是一个很有趣的问题。过去25年的主要焦点是完全雄激素的阻断。Teply等的挑衅性研究基于多年的观察结果和对肿瘤适应性抵抗雄激素剥夺能力机制的研究。它很可能成为内分泌治疗对比抗肿瘤治疗这场博弈中的新进展。

(编译 蒋丽娟 审校 周芳坚)