英国研究者报告了重要研究成果，RAS基因可通过下游信号通路维持PD-L1 mRNA稳定，增加肿瘤细胞表面PD-L1的合成，使其与T细胞表面的PD-1结合，使肿瘤细胞具备免疫抑制能力。(Immunity. 2017, 47:1083-1099.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.016)

RAS和PD-L1怎么“勾搭”上了?RAS是人体内发现的第一个癌基因，于1982年从前列腺癌细胞中分离。从那之后到2013年，累计500多个癌基因被发现，但RAS基因的大哥大的地位一直保持，每3~4例肿瘤患者就有1例携带RAS基因突变，但RAS被冠以不可开发药物的靶点的名号。

PD-L1是在1999年由梅奥诊所陈列平教授首次报告，陈首次从人正常细胞和肿瘤细胞中克隆并鉴定了这一与肿瘤局部免疫抑制有关的分子，并证实该分子结合到T细胞一个受体上，对T细胞产生免疫抑制作用。近年来，针对PD-1/PD-L1的免疫治疗药物炙手可热，改观了肿瘤治疗现状，被寄予攻克肿瘤的厚望。

RAS基因突变和PD-L1，看似风马牛不相及的两者，目前被研究者证实其实有联系。研究者注意到，百时美施贵宝公司发布的PD-1抗体Nivolumab治疗非鳞非小细胞肺癌的临床试验中，携带KRAS基因突变(占所有RAS突变的80%，余为NRAS和HRAS)的患者接受Nivolumab治疗有获益，而没有KRAS基因突变的患者治疗无获益。携带KRAS基因突变的患者PD-L1阳性率高于无KRAS基因突变患者。

研究者藉此决定进一步研究探讨，他们发现此前已有研究者发现RAS基因的下游信号分子MEK、AKT等与PD-L1有一定的相关性。日本研究者Ogawa等发现，PD-L1的mRNA改变在多种肿瘤中与免疫逃逸有关。

研究者发现，一个名为TTP的蛋白负责促进PD-L1 mRNA降解，控制PD-L1的表达。在有RAS基因突变的肿瘤细胞内，突变激活的RAS信号通路抑制了TTP的活性，PD-L1 mRNA不降解，不停地合成PD-L1。RAS还可调控另外一条信号通路，促进PD-L1 mRNA合成PD-L1。如此双管齐下，RAS基因突变调控了肿瘤细胞表面大量PD-L1的表达，

这些结果提示，RAS基因突变有望成为PD-1/PD-L1抗体免疫治疗疗效预测标志物。靶向RAS通路中的特定的靶点，有望解除RAS通路对TTP的抑制，破除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制。还可以开发靶向RAS下游信号通路的药物，与PD-1/PD-L1抗体或CAR-T联合应用。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，多了一个疗效预测标志物。

(编译 隋唐)