近年来，晚期NSCLC治疗取得重大进展，治疗模式不断变革。《JAMA Oncology》杂志特邀耶鲁癌症中心的Roy S. Herbst教授等撰文，对近年来晚期NSCLC新进展进行了总结，并对2018晚期NSCLC管理新模式进行了阐述。(JAMA Oncol. 2018年3月1日在线版. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5190)

对于新诊断晚期NSCLC，首先应明确患者的组织学类型：非鳞癌或鳞癌。对于非鳞癌NSCLC患者，靶向治疗是重要的治疗手段，相应基因检测首当其冲。目前推荐必须进行检测的基因包括EGFR、ALK、ROS1、MET和BRAF。很多癌症中心已采用更广泛的基因检测，可发现相对罕见但潜在可靶向的基因变异，预计很快会成为临床常规。

靶向治疗

EGFR突变多见于腺癌，非吸烟女性，约占所有NSCLC的15%(来自西方人群的统计数据)。目前，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼已获批用于EGFR突变患者的一线治疗，在与标准化疗头对头比较的Ⅲ期临床研究中，EGFR TKI显著延长患者的PFS。然而，多数患者在治疗9~11个月后发生耐药，最常见的耐药机制为EGFR 20外显子T790M突变，约占耐药患者的一半。

对于这些患者，二线使用奥希替尼可显著延长PFS，降低中枢神经系统(CNS)转移风险。近期，Ⅲ期FLAURA研究结果显示，在合并EGFR常见突变的患者中，奥希替尼对比厄洛替尼或吉非替尼用于一线治疗，可显著延长PFS，目前OS数据尚未成熟。提示可考虑使用奥希替尼一线治疗EGFR突变患者，尤其是合并CNS转移患者。

ALK重排在肺腺癌患者中的发生率约为5%，多见于年轻、轻度吸烟或非吸烟患者。克唑替尼是第一个获批用于ALK阳性患者的靶向药物。对于ALK阳性患者的一线治疗，虽然克唑替尼仍是推荐的一线用药，但近期公布的J-ALEX研究显示，Alectinib对于克唑替尼用于既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，可显著改善PFS，且Alectinib显示出更好的CNS通透性。对于一线接受克唑替尼治疗后耐药的患者，可选用Brigatinib或Aletinib用于二线治疗，这两种药物相比于另一获批的二线用药(Ceritinib)，可更好地穿透血脑屏障。

虽然目前靶向治疗发展迅速，且研究结果令人兴奋，但多数患者最终会出现耐药。此外，目前非鳞癌患者中最常见的KRAS突变仍缺乏有效的靶向药物。其他的一些少见突变，如ROS1、MET、RET和ERBB2/HER2和NTRK融合，这些驱动基因较罕见，但临床常规检测非常有必要，因为已有高效的靶向治疗药物。

对于驱动基因阴性的非鳞NSCLC、靶向治疗进展的驱动基因阳性患者以及鳞癌患者，治疗选择包括免疫检查点抑制剂和含铂双药化疗。鳞癌患者中虽然也发现一些驱动基因，如FGFR1、PDGFR和PIK3CA，但FDA没有批准相应的靶向治疗药物，携带这些驱动基因的患者，治疗模式与野生型人群相同。

免疫治疗

推荐所有晚期肺癌患者，在基线时常规进行PD-L1表达检测。目前，已有多项研究显示，肿瘤细胞或免疫细胞高表达PD-L1(IHC法检测)预示免疫检查点抑制剂治疗的疗效更好。此外，Pembrolizumab仅获批用于PD-L1表达≥50%且EGFR/ALK阴性患者的一线治疗。

目前，在耶鲁癌症中心，所有患者常规进行PD-L1检测。但对于EGFR突变或ALK重排的NSCLC，不推荐一线接受免疫检查点抑制剂治疗，因为这类患者的获益有限。对于PD-L1表达<50%的患者，一线治疗应该选用含铂双药化疗。

对于非鳞癌患者，更倾向于选用培美曲塞铂类方案，虽然其疗效与紫杉醇或吉西他滨相当，但患者的耐受性更好。研究显示，在非鳞癌患者中，化疗联合贝伐珠单抗可一定程度上改善特定人群的OS，但对于年龄>75岁的患者，通常避免使用贝伐珠单抗，一方面因为患者没有获益，此外，毒副作用明显。鳞癌患者，通常选择铂类联合紫杉醇或吉西他滨，但合并外周神经病变的患者，应该避免选用紫杉类。

一线治疗进展后的患者，免疫检查点抑制剂单药治疗仍是非常合适的二线治疗用药，疗效优于二线化疗。目前，PD-1抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab对比多西他赛用于鳞癌和腺癌患者二线治疗均显示出生存获益。在耶鲁癌症中心，三种药物均使用，免疫相关的不良事件发生率三种药物无显著差异。总体而言，免疫检查点抑制剂用于不加选择的NSCLC患者，ORR约为20%。目前，一些研究正在探索联合用药物，如免疫检查点抑制剂联用或与化疗联用以期提高疗效。

Ⅱ期KEYNOTE-021研究显示，免疫检查点抑制剂联合化疗可改善ORR。该研究中，123例初治的ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC患者随机分配接受卡铂培美曲塞联合或不联合Pembrolizumab治疗。主要研究终点为ORR，化疗联合Pembrolizumab组对比单纯化疗，显著提高ORR(55% vs 29%，P=0.002)。目前，中位随访时间仅为10.9个月，两个治疗组未观察到OS差异。对于PD-L1表达<1%的患者，Pembrolizumab联合化疗的ORR可达到57%，提示免疫检查点抑制剂+化疗可以弥补PD-L1低表达导致的疗效受限。尽管这一研究只是一个小样本开放研究，但对于PD-L1表达<50%的非鳞NSCLC患者，可考虑一线接受Pembrolizumab联合培美曲塞卡铂治疗。目前，这一联合方案已获美国FDA批准。

其他推荐

另外值得一提的是，从患者诊断为晚期NSCLC伊始到任何一次疾病进展，均应考虑参加临床试验。同时强烈推荐从患者诊断开始，就应有姑息治疗团队的参与，这将有助于改善患者的转归和总生存，有助于在合适的时机转为接受支持治疗。

过去20年，晚期NSCLC的治疗取得非常大的进展。展望未来，随着对NSCLC生物学行为的进一步了解，我们有望更好地应用多学科治疗手段来攻克肺癌这一顽疾。

(编译 王娜 郝俊丽 审校 赵明芳)