英国牛津大学Domingo等报告，多基因表达谱检测明确了两种此前未报道的结直肠癌预后指标，包括TP53基因突变和总突变负荷与预后有相关性，并证实了KRAS和BRAF基因突变与预后有关性。即使是几个基因的表达谱也可以用于指导临床实践，优于基于MSI的预后模型。(Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018年7月2日在线版)

既往已有研究评估了结直肠癌预后的分子指标，但多数研究仅局限于对其中少数指标进行评估分析。该研究对结直肠癌多个驱动基因进行测序分析，旨在明确结直肠癌预后生物标志物。

在开放标签的Ⅲ期随机临床试验QUASAR 2及一项澳大利亚社区队列中，研究者在Ⅱ期或Ⅲ期的结直肠癌样本应用二代测序法，分别对包括结直肠癌主要驱动基因在内的82个基因和113个基因进行了检测分析。

研究分析了肿瘤发生发展的分子通路，并对个体驱动基因突变、突变组合，及微卫星不稳定性和突变负荷(非同义突变和编码插入的总数)与无复发生存期的关系。

在QUASAR 2(511例肿瘤样本)研究中，TP53、KRAS、BRAF和GNAS基因突变与较短的无复发生存期(所有病例P<0.035)独立相关，并且总的体细胞突变负荷与较长生存期相关(HR=0.81，95%CI 0.68~0.96，P=0.014)，MSI与生存无独立相关性(HR=1.12，95%CI 0.57~2.19，P=0.75)。研究者在澳大利亚队列中成功验证了这些相关性(296例肿瘤样本)。

在对QUASAR 2和澳大利亚队列的汇总分析中，排除MSI阳性和POLE突变的样本后，肿瘤突变负荷也与较长生存期相关(HR=0.84，95%CI 0.74~0.94，P=0.004)。在1732例有KRAS、BRAF和MSI数据的扩展分析中，MSI阴性肿瘤中的KRAS和BRAF突变与预后不良特异性相关。具有KRAS或BRAF突变的MSI阳性肿瘤患者预后好于KRAS或BRAF野生型的MSI阴性肿瘤患者。来自MAPK通路的基因NF1和NRAS的突变共同发生，而TP53和ATM中的DNA损伤-应答基因突变是相互排斥的。

该研究发现的新模型(包括临床病理学变量、突变负荷、KRAS、BRAF和TP53的驱动基因突变)与基于临床病理变量和MSI的标准预后模型相比，在QUASAR 2和澳大利亚队列中，该研究新模型均有显著优势(基于似然比检验，P值分别为=0.00004和P=0.0057)。

(编译 张恋茹 沈洁 审校 刘宝瑞)

南京鼓楼医院 刘宝瑞教授述评：

该研究通过详实系统的数据分析提出可切除结直肠癌的预后指标，具有一定的临床价值。