美国麻省理工学院Kanarek等报告，甲氨蝶呤治疗敏感性可能受组氨酸影响，或许可通过膳食干预，来改善甲氨蝶呤的治疗疗效。(Nature. 2018年7月11日在线版. doi: 10.1038/s41586-018-0316-7)

化疗药物甲氨蝶呤可抑制二氢叶酸还原酶，产生四氢叶酸酯，是核苷酸合成的重要的辅助因子。四氢叶酸酯缺失可抑制DNA和RNA生成导致细胞死亡。尽管甲氨蝶呤是广泛应用的抗肿瘤药物，正在进行的临床试验有上千项，但其较高的毒性常导致过早停药限制其应用及疗效发挥。

为了探讨调节肿瘤细胞对甲氨蝶呤反应的基因，研究者通过 CRISPR-Cas9技术筛选，发现编码组氨酸代谢所需的亚胺甲基转移酶环脱氨酶(FTCD)基因，与甲氨蝶呤化疗敏感性相关。

细胞系实验结果显示，组氨酸降解通路几种基因缺失，可显著降低甲氨蝶呤的敏感性，组氨酸代谢可耗尽细胞中的四氢叶酸酯，这对甲氨蝶呤治疗的细胞是极为不利的。组氨酸代谢相关酶表达与肿瘤细胞系甲氨蝶呤敏感性和患者生存率相关。

研究者发现，组氨酸降解通路有四氢叶酸的参与，而FTCD是调控这一步骤的酶，能将四氢叶酸转化成谷氨酸。这里的关系就是，抗肿瘤药物甲氨蝶呤可抑制四氢叶酸的合成，而FTCD可加速四氢叶酸的代谢，细胞内四氢叶酸耗竭，肿瘤细胞得到了抑制，也就是说，只要加速四氢叶酸代谢，就能提高甲氨蝶呤的治疗效果。而加速消耗四氢叶酸的方法很简单，膳食中添加组氨酸即可，细胞内组氨酸水平越高，代谢就越活跃，四氢叶酸代谢也越快。这一设想在小鼠实验中得到验证。膳食中添加组氨酸后，极大提高了甲氨蝶呤的疗效。

在体实验显示，膳食补充组氨酸，可增加白血病对甲氨蝶呤的敏感性。组氨酸降解通路显著影响肿瘤细胞对甲氨蝶呤的敏感性。研究者期待能在人体中重复这一结果，组氨酸在常见肉类中很常见，若这些食物可改善甲氨蝶呤治疗效果，减少相关不良反应，未来或可探讨通过简单的膳食干预，改善甲氨蝶呤的治疗疗效。 

 (编译 洪程姝)