复旦大学研究团队日前在Nature杂志发表论文，揭示了由能量感受器AMPK介导的TET2磷酸化通路在连接糖尿病与癌症过程中的作用及其相关分子机制，并阐述了 “神药”二甲双胍抑制肿瘤的机理。(Nature. 2018; 559: 637-641. doi: 10.1038/s41586-018-0350-5)

糖尿病与肿瘤是存在联系的，有研究提示糖尿病患者罹患肿瘤风险较高，合并糖尿病的肿瘤患者预后较差，死亡率较高，治疗糖尿病药物二甲双胍也被证实有降低患癌风险的作用。这项新的研究对潜在机制进行了揭示。

肿瘤发生发展过程中除了表观遗传修饰发挥重要作用，环境也可能导致生物学性状改变，引发基因组异常，导致肿瘤发生。糖尿病患者体内的高糖环境，可能引发健康基因组异常表达。

DNA去甲基化酶中的TET家族蛋白是近十年来表观遗传领域最受关注的明星蛋白之一，TET2因与包括肿瘤在内的疾病发生发展相关而广受关注。TET2是表观遗传修饰过程中非常重要的蛋白，催化5-甲基胞嘧啶(5mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。5mC可导致抑癌基因转录水平抑制，5hmC则参与基因去甲基化，促进抑癌基因表达。5hmC水平的广泛下降是肿瘤细胞中衡量肿瘤恶性程度的标志。

TET2蛋白还是AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的底物，AMPK可磷酸化TET2，保持抑癌基因稳定，这是正常情况下的表观遗传修饰。该研究发现，高血糖水平显著抑制体内AMPK蛋白激酶活性(AMPK是细胞内重要能量的感受器，能感知体内葡萄糖水平，且高度敏感)，导致TET2 Ser99磷酸化及TET2蛋白稳定性降低，减少TET2蛋白催化生长5hmC，增加肿瘤发生的可能性。

此前就有研究证实，糖尿病治疗药物二甲双胍可降低某些肿瘤的发病风险，不过具体机制一直不明。研究者利用二甲双胍做了细胞学和动物实验，发现二甲双胍可激活AMPK，使其磷酸化TET2蛋白，增强TET2稳定性，促使5mC向5hmC的转化，从而抑制肿瘤生长。二甲双胍抑制作用依赖于TET2，提示该药并非通过直接降血糖，而是通过恢复AMPK活性，发挥抗肿瘤作用。当然，高糖环境对AMPK活性也有抑制作用，降血糖对肿瘤发生也还是有一定作用的。

该研究一定程度上从表观遗传角度揭示了糖尿病患者患癌风险增加的原因，糖尿病患者体内低水平5hmC或许是肿瘤发生的重要因素。研究揭示了糖尿病与肿瘤关联的新通路，解释了部分糖尿病治疗药物有效降低某些肿瘤风险的机制，对深入了解糖尿病与肿瘤之间关系以及相关肿瘤防治研究提供了新的参考。

(编译 唐宁)