尽管已经研究了数十年，化疗药物顺铂作用机制还是不断有新的发现。美国Emory大学研究者发现了一种导致肿瘤和肿瘤细胞系对顺铂耐药的关键酶，还有一种试验性药物可靶向这种酶。(Cancer Cell. 2018年7月9日在线版 doi: 10.1016/j.ccell.2018.06.012)

顺铂是一种DNA损伤性抗肿瘤药物，作为肺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌和睾丸癌的标准治疗药物。顺铂结构简单，可作用于DNA链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，因其严重的恶心副反应被称为“cis-flatten”。上文提到的试验性药物为Lestaurtinib，该药已与其他化疗药物联合在临床试验中进行过探讨，提示其用于顺铂耐药肿瘤临床试验也会比较容易。

研究者致力于寻找肿瘤细胞对顺铂耐药所必需的酶，他们选择了可调控细胞生长且有很多药物可以靶向应用的激酶。研究者发现，联合亚致死剂量顺铂，消除激酶MAST1的活性可以杀伤肿瘤细胞。这一联合策略是如何发挥作用的呢?研究者探讨了各种可能的耐药机制。发现似乎并非是细胞清除药物速度更快，且换成别的DNA损伤药物就不这样了，提示也并非是基于增加修复。

MAST1似乎可替代顺铂干扰的细胞存活相关酶cRaf和MEK1，顺铂可损伤DNA，释放细胞内的活性氧。研究者在肿瘤细胞系和原发性人类肿瘤组织中找了一圈后发现，MAST1似乎是顺铂耐药相关的酶，

下一步就是寻找MAST1的抑制剂，研究者发现激酶抑制剂Lestaurtinib或许可用于顺铂耐药的联合治疗，Lestaurtinib已在多种肿瘤如急性髓性白血病患者中开展临床试验。研究者认为这些研究结果很有意义，因为靶向MAST1会被靶向MEK1更好，清除MAST1不会对细胞带来那么多毒性效应。

联合用药有望使顺铂剂量降低七分之六，显著减少患者不良反应。种植瘤动物模型中，Lestaurtinib联合顺铂可用于治疗多种肿瘤，包括头颈部鳞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等。靶向MAST1治疗有望为晚期肿瘤患者或接受铂类为主化疗后复发患者带来益处，未来可开展相关的药代动力学、毒性和临床研究。

(编译 崔艺堂)