美国加州Lu等报告了对患者和对照者进行大规模外显子基因测序结果，揭示了目前已明确的和有争议的非BRCA易感基因与乳腺癌或卵巢癌间的相关性，并提示在涉及DNA修复和基因组维持的过程中可能存在其他的与乳腺癌或卵巢癌相关的易感基因。(JAMA Oncol. 2018 年8月16日在线版 doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2956)

自发现BRCA1和BRCA2以来，多个中度表达或高度表达的基因已被认定为遗传性乳腺癌、卵巢癌或两者兼有的危险因素。然而，这些发现是否代表了这两类癌症的完整遗传情况，目前尚不清楚。因此需要对乳腺癌和卵巢癌的遗传因素进行系统研究，以证实这些发现并探索潜在的新关联。

为了确认已报告的、乳腺癌或卵巢癌的易感基因，并鉴定更多的易感基因，研究者于2014~2015年自全美1200家医院和诊所入组11 416例乳腺癌、卵巢癌或两者兼有的患者，另选3988位非癌症对照者，均给予基因检测，内容包括全外显子测序和基因表型关联测序。同时使用基因组聚集数据库作为一组对照进行病例对照分析。

625种癌症易感基因中的致病变异与乳腺癌风险相关。已确定的乳腺癌或卵巢癌易感基因与乳腺癌中的浸润性导管癌、浸润性小叶癌、激素受体阳性、激素受体阴性、男性乳腺癌和早发型乳腺癌均相关。

在9639例乳腺癌患者中，3960例(41.1%)为早发型(确诊时年龄≤45岁)，123例(1.3%)为男性患者，与女性患者相比，男性患者确诊时年龄更大(平均年龄：61.8岁 vs. 48.6岁)。在2051例卵巢癌女性患者中，445例(21.7%)确诊时年龄≤45岁。

4个非BRCA基因的致病变异富集与乳腺癌风险相关：ATM (OR=2.97，95%CI 1.67~5.68)，CHEK2(OR=2.19，95%CI 1.40~3.56)，PALB2(OR=5.53，95%CI 2.24~17.65)和MSH6(OR=2.59，95%CI 1.35~5.44)。

4个基因与卵巢癌风险增加相关：MSH6(OR=4.16，95%CI 1.95~9.47)，RAD51C(OR无法测量，错误率校正P =0 .004)，TP53(OR=18.50，95%CI 2.56~808.10),和ATM(OR=2.85，95%CI 1.30~6.32)。

MRN复合基因和CDKN2A均与乳腺癌或卵巢癌风险增加无关，该结果也不支持先前报道的、乳腺癌与卵巢癌易感基因BRIP1、RAD51C和RAD51D或错配修复基因MSH2和PMS2存在关联这一发现。

(编译 修秉虬 审校 杨犇龙 吴炅)

复旦大学附属肿瘤医院 吴炅教授述评：

尽管目前对于乳腺癌和卵巢癌患者胚系突变的研究已由单纯的BRCA1和BRCA2突变检测发展到对一组基因的检测，但临床上最为常用的仍然是BRCA1和BRCA2，并且已有大型Ⅲ期临床研究针对BRCA1和BRCA2突变晚期患者应用PARP抑制剂治疗取得较好结果。未来是否可根据胚系突变进行肿瘤早筛以及进一步选择有效靶点开发新药需要更多的研究数据。本研究是目前报道规模最大的关于乳腺癌和卵巢癌患者体细胞突变的研究，应用全外显子测序对目前已报道可能与乳腺或卵巢癌相关的突变进行检测分析，结果发现MSH6、RAD51C、TP53和 ATM的突变较有意义。不足方面，由于缺乏大样本的筛选，目前遗传性癌症检测的风险基因的数量和选择基本是根据已有报道，并且这些基因的外显率相对较低，存在较多相互矛盾的证据。