研究者在探讨结肠癌发病因素的时候有了意外发现，细胞应激联合肠道菌群失调导致了结肠癌的发生，以前人们以为这一联合因素只导致炎性肠病的发生。(Gastroenterology. 2018年7月28日在线版. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.028)

研究者最初是想探讨肠道菌群在肠炎发生过程中的作用，意外发现，肠道菌群与细胞应激导致了结肠肿瘤的发生，并未有炎症牵涉其中。

近年来，越来越多的研究显示，肠道菌群在结肠癌发生发展过程中起重要作用。某些类型的肠道菌群失调可引起肠道菌群产生的酶失调，从而导致有害物质的生成，激活致癌物;还可将肠道内的无毒物质重新进行水解游离和活化，使之产生毒性作用，导致肠内致癌物含量增加，增加患癌可能性。

研究者用了无菌小鼠模型，这种模型中激活的转录因子ATF6调节肠黏膜中的应激，但肠道并未发生癌变;当肠道菌群引入后，小鼠大肠里就有肿瘤发生了。基于科赫法则，研究证实微生物与结肠癌发生过程有关。

ATF6是内质网的关键应激蛋白，受到应激时可被切割为具有转录因子活性的小蛋白，并从高尔基体膜转位至细胞核，激活靶基因表达，从而参与调控内质网应激反应，维持细胞内蛋白质稳态，可在肠上皮特异性表达活化，调节肠上皮细胞的应激反应。正常情况下，肠上皮的应激反应自处于平衡状态，而结肠癌正是打破了ATF6的稳态，使其陷入亢奋期。

当ATF6受外界刺激，稳态被破后，就会出现过表达，引发肠上皮细胞一系列应激反应，导致肠上皮细胞增殖加快、肠道黏液屏障丧失、菌群改变，进而自发形成结肠腺瘤，而这个过程并不会产生炎症反应，也就是说，结肠癌的发生跟炎症反应没关系。

之后，紊乱的肠道细菌通过破坏的黏液屏障渗透到内部黏液层，经MyD88/TRIF诱导STAT3活化，促进肿瘤发生。简单来说，ATF6亢奋开启了结肠癌发生发展进程，同时还为菌群扫清了前进之路。但如果单纯刺激无菌环境的肠上皮细胞，细胞并不会癌变，肠道菌群紊乱对结肠癌的发生必不可少。

研究者检测了541例结肠癌患者中转录因子ATF6水平，发现ATF6水平显著升高的患者术后复发风险较高，10%的患者有再发大肠癌风险。ATF6表达增加与结直肠癌患者的无病生存期缩短相关，ATF6过表达引发的细胞应激强度越高、持续时间越长，结肠癌的恶性程度、死亡率就越高。而且只要ATF6过表达持续存在，细胞应激不停，结肠癌术后患者仍有较高的复发可能性。也就是说，细胞应激在结肠癌发生发展过程中同样不可或缺。

该研究提示，是肠道菌群紊乱的特殊刺激与ATF6过表达引发的细胞应激沆瀣一气，导致结肠癌的发生。抗生素或是降低结肠癌发病率的途径，ATF6过表达有望成为结肠癌风险预测和复发评估的指标，某些患者中，ATF6蛋白可作为结肠癌风险增加的诊断标志，以及及早开始治疗的信号。而只有在我们对肠道菌群有了更多了解后，才能考虑针对微生物的相关治疗。这些都是基于动物实验，仍需更多临床数据验证。

(编译 丁怡心)