中山大学附属肿瘤医院 吕跃

第60届美国血液学会(ASH)年会，2018年12月1~4日在美国圣地亚哥成功召开。美国血液学会成立于1958年，是世界上最大的专业学会，拥有来自全球近100个国家和地区的超过17 000名成员，ASH为世界各地致力于治疗血液疾病的临床医生和科学家服务。

作为一年一度的世界血液病学盛会，ASH通过促进对血液学的研究、临床护理、教育、培训和宣传，进而促进对血液、骨髓、免疫、止血和血管系统疾病的了解、诊断与防治。这次大会上报导了众多血液病学最新进展，在这里将一些新的亮点集锦荟萃，共大家学习参考。

白血病和NK/T细胞淋巴瘤：

两项研究初步结果喜人

在白血病和淋巴瘤方面，笔者主持的两项关于白血病和NK/T细胞淋巴瘤的临床研究报告引起关注。一项为C-CAG方案(克拉屈滨联合粒细胞集落刺激因子，小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素)治疗难治性/复发性(R/R)急性髓细胞白血病(AML)的疗效和安全性：第2阶段、单中心、单臂研究报告。

尽管近几十年来AML治疗取得了相当大的进展，但只有三分之一的患者(急性早幼粒细胞白血病除外)可治愈，多数患者复发或原发性难治性。然而，常规化疗后R/R AML患者没有标准治疗方案。本研究目的是前瞻性评估C-CAG方案对R/R AML患者的疗效和安全性(本研究登记于www.chictr.org，临床试验注册号为ChiCTR-OPC-16010166)。

该组患者将接受C-CAG方案进行抢救治疗，具体如下：克拉屈滨5 mg/㎡，d1~5;G-CSF 300 μg，d0~9;阿克拉霉素10 mg，d3~6;阿糖胞苷10 mg/㎡q12h，SC，d3~9;4周为一个周期。截至2018年6月1日，已完成15例R/R AML患者入组。中位年龄为38岁(21~72岁)。多数患者为M2或M5的FAB亚型。

所有患者(15例)已开始治疗且可评估反应。15例患者中，C-CAG方案完全缓解(CR)率为73.3%。由于骨髓供体缺乏或患者无法负担昂贵的药物治疗，没有患者接受同种异体移植。中位随访6个月，患者中位无病生存期(DFS)和总生存期(OS)分别为8个月和12个月。

最常见的不良反应是骨髓抑制。3级或4级血液学毒性事件的发生率为80.0%。中性粒细胞减少症的中位持续时间为12天。血小板恢复超过50×109/L的中位时间为23天。所有患者的3级或4级感染性毒性事件发生率为13.3%。没有治疗相关死亡。

笔者主持的另外一项研究报告为培门冬酶联合放疗用于初治ⅠE~ⅡE期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的Ⅱ期试验。结外NK/ T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，放射治疗(RT)被广泛用于局灶性鼻腔病变。

然而，单独接受RT的患者经常出现局部和全身性复发。因此，需要化疗与RT联合以降低复发风险。同步放化疗(CCRT)可改善局部和全身病灶情况，并已成为一些实体瘤的标准疗法。因此，我们进行了基于培门冬酶的CCRT的Ⅱ期研究，以探索更有效的治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤的方法(本研究登记于www.chictr.org，临床试验注册号为ChiCTR-OPC-15007662)。

本Ⅱ期单中心临床试验患者入组后同时开始放化疗。给药方案如下：第一天，在三个不同部位深部肌注培门冬酶2000 U/m2，每3周重复一次，预计行6个疗程。所有患者均采用线性加速器产生的4 MV或6 MV光子进行三维(3D)适形放疗。受累野放疗(IFRT)剂量为50 Gy，每日予2.0 Gy，持续5周。

直到2018年5月2日，我们已经完成了12例初治ENKTL患者入组。所有患者(12例)已开始治疗且可评估治疗反应。在12例患者中，同步放化疗CR率为100%。迄今为止，无患者疾病进展。患者耐受性良好，没有患者因不良反应而中断治疗，也未发生治疗相关死亡事件。

复发/难治AML和MDS：

Lurbinectedin安全耐受

Trabectedin是FDA批准的DNA双螺旋结构的小沟结合剂(MGB)，具有对抗易位相关肉瘤的活性。Lurbinectedin则是下一代MGB，具有对抗髓系白血病细胞的活性。

美国研究者 Chien报告了 Lurbinectedin(PM01183)探索剂量治疗AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者安全性和耐受性的Ⅰ期研究。

该研究对42例R/R AML/MDS患者使用Lurbinectedin，在3+3研究设计中，Lurbinectedin以静脉输注1小时的方式给药。有两种给药方案：第一种是第1天和第8天分别使用3.5 mg，5 mg，7 mg或6 mg;第二种是第1~3天连续3天分别使用2 mg，3 mg，1 mg或1.5 mg。

结果显示，在第1天和第8天给药的化疗方案中，3例患者出现了横纹肌溶解症、高胆红素血症和口腔疱疹的剂量限制性毒副作用。不良事件主要包括胃肠道表现、中性粒细胞减少发热/感染、肺毒性和肾衰竭。观察到最常见的实验室指标异常是肌酐增加、贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。

总体而言，42例患者中有33例的外周血或骨髓中的原始细胞减少。1例患者获得部分缓解，2例患者获得形态学上无白血病状态。大多数患者因疾病进展而停药。早期死亡由与疾病相关的因素引起，并非Lurbinectedin所致。

研究结果表明，就该试验的给药方案和剂量水平来说，Lurbinectedin是安全和可耐受的。虽然没有观察到持续的缓解，但单药Lurbinectedin对一些白血病患者还是有短暂的抑制效果。

新诊断AML：

IDH1/2基因分析影响预后

在白血病方面，德国Jan Moritz Middeke等入组3898例新诊断AML患者，报告了IDH1/2突变AML患者的临床特征和预后分析结果。

异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)和IDH2基因突变是AML中最常见的改变之一，在诊断过程中约20%的患者可发现该突变。目前，有多种IDH抑制剂处于临床研究的后期阶段，最近FDA批准了IDH2抑制剂Enasidenib。

该研究通过一个白血病研究联盟(SAL)的前瞻性试验分析新诊断的AML患者，研究IDH1/2突变对预后的影响。所有AML患者，若连续参加SAL拟定的强化治疗方案或在SAL登记注册过的都包括在这次分析。使用IlluminaMiSeq系统的二代测序(NGS)技术，检测预处理样本中的IDH1/2突变。针对所有强化治疗患者，根据突变状态来分析患者的OS和对治疗的反应。

结果显示，223例(8.4%)患者有IDH1突变，423例(11%)患者有IDH2突变;12例两基因均突变，IDH1/2的总突变率为19%(740/3898例)。

在IDH1突变中，最常见的是在143例(43%)患者中发现的R132C突变体和在137例(42%)患者中发现的R132H突变体。在IDH2突变中，324例有R140Q(77%)突变体，80例有R172K(19%)突变体。

在IDH2基因突变的两个主要突变类型(前面已经提及)中，IDH2 R172K与NPM1和/或FLT3-ITD突变互斥。总体来看，与有R140Q突变体的患者相比，IDH2 R172K突变患者(26个月vs. 15个月)的OS有增加趋势。

患者若具有正常核型且无NPM1/FLT3-ITD突变，这些患者(27例)的OS会比IDH2R140Q突变患者(46.3个月vs. 13.1个月，P=0.012)更长，该发现曾由Papaemmanuil等提出。

在IDH1突变的患者中，观察到两种最常见突变类型IDH1 R132C和R132H的基线特征有显著统计学差异。与R132H突变相比，携带R132C突变的患者年龄较大(62岁 vs. 55岁，P=0.001)，具有较低的WBC(3.6 GPT/L vs. 21 GPT/L)和具有正常核型的可能性更低(43% vs. 66%)，与NPM1(23% vs. 66%)以及FLT3-ITD突变的共突变率更低(8% vs. 27%)。

在单变量检验中，IDH1 R132C患者的CR率较低，具有统计学意义(53% vs. 72%);其12.9个月的中位OS与R132H变体患者的17.4个月相比差异有统计学意义。

在包括年龄、WBC、NPM1和FLT3状态以及ELN风险的多因素分析中，IDH1 R132C突变体患者的CR率更低，差异有统计学意义。中位IDH基因突变中不同等位基因的频率(IDH VAF)为38%(0.1%~58%)。VAF>30%的患者具有更高的BM鼓风计数(73% vs. 40%，VAF≤5%)和WBC(21.2 GPT/L vs. 3.7 GPT/L)，但在多因素分析中，没有发现对CR率和OS有显著影响。

研究表明，在这个IDH1/2突变的AML患者队列研究中，发现IDH1两种最突出的突变类型，且发现其迄今尚未报导的差异。R132C突变与年龄增加，WBC更低、NPM1和/或FLT3共突变率更低相关。此外，这些患者的CR率较低，OS较短。对于IDH2，能够重现在共突变中的发现，表明对具有正常核型，没有NPM1/FLT3-ITD突变和IDH2 R172K突变患者进行强化治疗，有更好的预后。

大B细胞淋巴瘤：

CD19 CAR-T的应用

在淋巴瘤方面，Sano报告了 CD19 CAR-T治疗老年R/R大B细胞淋巴瘤的安全性评估结果。Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)是一种自体CD19特异性CAR-T细胞治疗产品，经FDA批准用于至少两次系统治疗失败后的R/R大B细胞淋巴瘤。

Sano等回顾性分析了老年大B细胞淋巴瘤患者(≥65岁)接受axi-cel治疗的安全性结果。入组患者的诊断包括R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)，高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)和转化性滤泡性淋巴瘤(TFL)。患者接受环磷酰胺和氟达拉滨化疗3天，休息2天后进行axi-cel治疗，剂量为2×106 CAR+ T细胞/kg。在CAR-T输注后，患者至少在院7天以监测毒性，并且在axi-cel治疗后至少随访30天以进行安全评估。

结果显示，共纳入61例接受了axi-cel治疗的R/R大B细胞淋巴瘤患者，其中44例患者<65岁，17例≥65岁。第30天的ORR和CR率在两组之间是相当的。CRS在两组中都很常见，分别见于83%的老年患者和91%的年轻患者。但大多数CRS为1~2级。有18%的老年患者和11%的年轻患者发生≥3级的CRS。老年组中1例有自身免疫性疾病史的患者死于噬血细胞综合征。在老年组和年轻组中分别有58%和71%的患者被观察到CRES。老年患者组观察到≥3级CRES者比例为29%，而年轻患者组为39%。两组的axi-cel CAR-T细胞治疗的中位住院时间相近。

研究结果表明，在axi-cel治疗后第30天，老年患者和年轻患者的治疗缓解率相近。重要的是，在患有R/R大B细胞淋巴瘤的老年(≥65岁)和年轻(<65岁)患者中，axi-cel CD19 CAR-T治疗后CRS和/或CRES的毒性事件是相近的。

治疗DLBCL：RCHOP中添加依鲁替尼疗效几何

在淋巴瘤方面，会议还报导了Anas Younes等将依鲁替尼联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(RCHOP)用于既往未治疗的非生发中心B细胞样(GCB)弥漫性大B细胞(DLBCL)全球随机Ⅲ期研究。

DLBCL是一种侵袭性疾病，依鲁替尼是一种口服共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂，本研究旨在分析在RCHOP中加入依鲁替尼是否能改善既往未治疗患者的非GCB DLBCL或ABC亚型的疗效。非GCB DLBCL患者在21天周期中以1:1(560 mg /d，口服)或安慰剂随机化至标准RCHOP，持续6或8个周期。

将838例患者随机分配至依鲁替尼+RCHOP(419例)或安慰剂+ RCHOP(419例)。在依鲁替尼+CHOP组与安慰剂+RCHOP组中，死亡率分别为16.5%和17.2%。在<65岁的患者中，分别有90.4%和91.1%的患者在依鲁替尼+RCHOP组与安慰剂+RCHOP组中接受≥6个RCHOP周期的治疗。安慰剂+RCHOP组和依鲁替尼+RCHOP组中≥65岁的患者接受≥6个RCHOP周期的比例分别为90.0%和69.0%。

依鲁替尼+RCHOP方案未改善非GCB(通过IHC)或ABC(通过GEP)DLBCL的患者的无事件生存(EFS)。多变量分析显示疗效是年龄的函数：年轻患者有稳定获益，随着年龄的增长而下降，并且在≥65岁的患者中，不再有获益。

新诊断MM：

FDG PET/CT的价值大

在多发性骨髓瘤(MM)患者中，与计算机断层扫描相结合的F-18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET / CT)被认为是评估和监测治疗代谢反应和确定骨髓外微小残留病灶(MRD)状态的标准技术。在这方面，图像标准的标准化和对阳性/阴性界限的定义是非常重要的。

意大利Elena Zamagni报告了两项前瞻性随机Ⅲ期试验的联合分析：在257 例新诊断可移植MM患者中，根据Deauville标准应用18F-FDG PET/CT对MRD进行标准化评估。

本研究目的是：对新诊断的符合移植标准的MM亚组患者，在诊断和维持治疗前，应用FDG-PET/CT前瞻性地评估分析，主要终点是通过集中成像和修订来标准化PET/CT的评估结果，并定义治疗后PET阴性的标准。

236例患者参加PET/CT成像亚组研究，随访中位数为62.9个月。通过研究设计，在基线和维持开始之前在当地进行PET/CT扫描，上传到中心网站，并由核医学专家组成的专家小组在一个盲法独立中心审查过程中重新解释后验。

根据IMPeTUs标准，将五点Deauville评分(1~5)应用于以下参数：骨髓，局灶性病变，髓外病变。在维持治疗开始前分析评估每个参数对结果的影响;通过试验对单变量和多变量进行分层分析，以消除两项研究之间的差异。

两项试验的患者基线特征基本一致：中位年龄59岁，ISS和R-ISS Ⅲ期分别为15.8%和11.5%，高危细胞遗传学[通过FISH检测：t(4;14)±del(17p)±T(14;16)]14%。57%的患者在移植组中接受随机分组，43%被分入硼替佐米强化组，在IFM2009与EMN02试验中的比例较高(54% vs. 24%)。

在基线时，80%的患者有局灶性病变，中位的最大标准摄取值(SUVmax)为5，中位骨髓SUVmax为3，IFM2009与EMN02试验局灶性病变和骨髓的中位SUVmax均稍高(5.7 vs. 4.2;3.7 vs. 2.68)，参数值SUVmean(纵隔血池和肝脏)在两项研究中没有差异。局灶性病变和骨髓Deauville评分(BMS)> 3(高于肝脏)患者分别为79.8%和35.5%，两项试验之间没有差异。11%的患者存在髓外病变。

在维持治疗之前，局灶性病变和骨髓的中位SUVmax分别为3.6和2.3,获得FS和BMS≤2的患者分别为53.5%和71.2%，FS和BMS≤3为79%和91.4%。单变量分析中，在维持前的标志性时间，达到FS和BMS≤3是无进展生存期(PFS)和OS延长的最强预测因子：PFS(FS≤3对比>3的中位值：40个月 vs. 26.6个月;BMS≤3对比>3的中位值：39.8个月 vs. 26.6个月)、OS(FS≤3对比>3的63个月估计值：73% vs. 63.6%;BMS≤3对比>3的估计值：75.5% vs. 49.7%，)，且可被确定为治疗后PET阴性值最具代表性的截点。

在PFS方面，在两个维持治疗前的评分中，只有FS≤3在未接受移植的患者亚组中保留了预后相关性。在Cox多变量分析中，维持治疗前FS和BMS≤3是延长PFS和OS的独立预测因子。

总之，无论治疗如何，FDG PET/CT被证实是新诊断MM患者预后的可靠预测因子。治疗后，在局灶性病变和骨髓中FDG摄取低于肝脏，这是改善PFS和OS的独立预测因子。该分析的结果可以作为标准化提出，以确定治疗后PET阴性，明确MM中Deauville评分的价值。

硼替佐米三联诱导MM：

高危者继以两次移植获益大

在多发性骨髓瘤(MM)方面，Michele Cavo等关于124例新诊断MM双次对比单次自体干细胞移植(ASCT)的随机Ⅲ期研究的长期随访(10年)分析也引起了人们关注。

由于最近报道的两项比较了新诊断MM患者双次对比单次ASCT随机研究结果相矛盾，为了解决这个有争议的问题，该研究对以硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)或硼替佐米-多柔比星-地塞米松(PAD)作为ASCT前的诱导治疗，ASCT后以硼替佐米为基础的巩固和/或维持治疗的三项Ⅲ期试验的患者数据进行了长期随访分析。根据研究设计，患者被分配接受单次或双次ASCT(ASCT- 1组或ASCT-2组)，这样便于在这些治疗之间进行比较。

将909例意向治疗患者随机分配到VTD组或PAD组，并且在研究开始时准备ASCT-1(501例)或ASCT-2(408例)。中位随访117个月(91~126个月)，与ASCT-1组相比，ASCT-2组中位PFS较长(47个月 vs. 38个月;HR=0.76，P=0.0008)、估计的10年OS率较高(58% vs. 47%;HR=0.69，P=0.0002)。

ASCT-2组的无进展生存(PFS)获益呈现于预先指定的亚组中，包括具有标准风险的患者(中位数：53个月 vs. 43个月;HR=0.74，P=0.005)和高风险细胞遗传学特征的患者(中位数：36个月vs. 20个月;HR=0.67，P=0.032)。

标准风险组ASCT-2患者的10年OS率为72%，ASCT-1为60%(HR=0.68，P=0.004)，高风险细胞遗传学患者分别为51%和34%(HR=0.54，P=0.004)。

基于硼替佐米的三联化疗应用到ASCT这一Ⅲ期研究的汇总分析结果证实，在延长PFS和OS方面，ASCT-2优于ASCT-1。高风险患者的亚组大多受益于ASCT-2，特别是那些ISS分期晚、不良细胞分裂和未能达到CR的患者。

结语

另外还有许多研究报告也非常精彩。总之，这次大会内容丰富，硕果累累，亮点众多，推动了世界血液肿瘤的临床和研究的发展。