美国MD Anderson癌症中心研究者发现，免疫细胞尤其是浸润到胰腺癌的巨噬细胞表面，有免疫检查点VISTA过表达，VISTA是胰腺癌可能的治疗靶点，有多种抗体可阻断VISTA，正在临床研发阶段。

当前的PD-1和CTLA-4免疫疗法治疗胰腺癌无效，胰腺癌患者5年生存率不到7%。这一研究由2018年诺贝尔医学和生理奖得主Jim Allison领导，通过将胰腺癌与免疫检查点抑制剂治疗最敏感的黑色素瘤进行比较，探讨免疫细胞浸润和免疫抑制检查点的表达情况。

研究者先是分析了23例未治疗的手术切除胰腺癌肿瘤组织中，9种免疫抑制基因的表达，发现这些基因表达情况可将患者分为两组，11例免疫抑制基因高表达患者，12例低表达患者。免疫抑制基因低表达患者中位生存时间为37个月，高表达患者为20个月，提示免疫抑制对患者总生存有影响。

胰腺癌特点是有非常高密度的基质，由非恶性支持细胞组成，而黑色素瘤是基质最少的肿瘤的代表。该研究发现，胰腺癌肿瘤组织由30%的恶性肿瘤细胞和70%的基质组成，而在黑色素瘤中这一比例就反转过来了。

除了基质细胞比例的差异，肿瘤类型的结构也有差异，黑色素瘤是一坨恶性黑色素瘤细胞周围包着一薄层的基质，而胰腺癌是一层肿瘤细胞外包一层基质，再一层癌细胞再一层基质，如此混搭着的。

对29例未治疗的胰腺癌组织和44例未治疗黑色素瘤的检测显示，黑色素瘤有大量免疫T细胞浸润和高水平表达PD-1和PD-L1的细胞，胰腺癌组织中有更高水平VISTA表达。约1/3的胰腺癌组织有T细胞浸润，水平与黑色素瘤相当，不过T细胞主要集中在基质部分，而不是肿瘤细胞，而在黑色素瘤中这些浸润细胞是均匀分布在黑色素瘤细胞和基质中的。胰腺癌的基质可能发挥着阻碍T细胞浸润至胰腺癌细胞的作用。

VISTA主要在巨噬细胞表达，VISTA有使T细胞失活的作用。胰腺癌和黑色素瘤中有相同的CD68阳性巨噬细胞密度，不过胰腺癌中还是主要集中在基质，胰腺癌中的巨噬细胞有更高水平的VISTA表达。PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的原因可能是VISTA通路还在发挥抑制免疫反应的作用。

未来治疗策略或可考虑用CTLA-4检查点抑制剂来增加T细胞浸润，联合VISTA抗体来靶向作用于巨噬细胞。

(编译 唐宁)