美国加州大学旧金山分校研究者发现，免疫检查点蛋白的mRNA翻译过程受特定的癌基因操控，可用于开发新的免疫治疗策略。(Nat Med. 2019年1月14日在线版. doi: 10.1038/s41591-018-0321-2)

研究者发现，在携带KRAS G12D突变的小鼠模型中，小鼠发生肝癌，约400多天死亡大半。若这些小鼠同时有MYC过表达突变，肝癌严重程度明显升高，携带两种突变的小鼠，只300天左右死亡半数，比仅携带KRAS G12D突变的小鼠早了100天。

为探讨是否多了一个基因突变，小鼠体内基因表达模式出现改变，研究者做了RNA-Seq分析，比较不同小鼠体内的基因表达情况，发现有KRAS G12D突变的小鼠，基因表达模式与野生型有明显区别。仅携带KRAS G12D突变的小鼠与同时携带KRAS G12D突变和MYC过表达的小鼠，基因表达模式虽有差异，但mRNA水平几乎无差异。

既然基因表达模式几乎无差异，为何携带两种突变的小鼠其体内肝癌严重程度高很多，研究者猜测RNA水平不变，可能是蛋白质水平有差异。利用核糖体印记测序技术，研究者分析发现，有两种突变的小鼠，细胞内蛋白翻译出现明显异常，研究者将其形容为MYC致癌基因劫持了细胞的翻译机器，产生了更致命的肿瘤蛋白组。

具体哪些蛋白质表达出现异常，研究者进一步分析发现，是名为PD-L1的蛋白，PD-L1在肿瘤细胞表面表达，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞功能。

当小鼠体内存在KRAS G12D突变，又存在MYC蛋白过表达时，肝癌细胞会产生大量PD-L1，使免疫细胞无法杀伤这些癌细胞。这为研究者提供了新的治疗思路，研究者Ruggero同时是一家生物技术公司的创始人，他们正在研究一款名为eFT508的药物，这一药物可抑制一种名为eIF4E的分子。

蛋白质翻译过程中，eIF4E协助RNA与核糖体的配对，也就是说，这款名为eFT508的药物可阻止细胞合成蛋白质。需要大量合成蛋白质的肿瘤细胞，最可能受这一药物的影响。

小鼠实验显示，这一药物显著延长小鼠存活期，阻断PD-1/PD-L1的药物也有类似效果。这款新药目前正在Ⅱ期临床试验阶段，在人体内验证其疗效。研究者也计划探讨eFT508与一种已获批PD-L1抑制剂联合应用的疗效。

若有侵袭性的肝细胞癌依赖于蛋白质翻译的增强，那么用蛋白质翻译抑制剂或可杀灭这些肝癌细胞。

(编译 张泽京)