瑞士Basel大学Ishay-Ronen等发现，一种抗肿瘤药物和糖尿病药物的组合，可将乳腺癌细胞变成脂肪细胞，有效抑制肿瘤转移。(Cancer Cell. 2019; 35:17-32.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.12.002)

肿瘤细胞对微环境中的信号做出反应时，会进入高度可塑的状态，这个状态下它们很容易转化为另一种类型的细胞。而该研究的关键，就抓住了细胞进入可塑状态的时间点。肿瘤发展过程中有一个上皮-间质转化(EMT)阶段，这一阶段内，肿瘤细胞有类似干细胞的特质，有潜力转化成多种细胞类型。

除了参与胚胎发育和器官形成、组织损伤修复和器官纤维化，EMT参与的主要生物学过程就是肿瘤的侵袭转移过程。正常上皮细胞发生EMT成为原位癌，之后肿瘤细胞继续发展可通过EMT侵袭扩散，侵入循环系统发生远处转移。

若能通过药物调控肿瘤细胞信号通路，使其变成无害的细胞，是否就能抑制转移形成。研究者尝试将肿瘤细胞变成脂肪细胞，因为脂肪细胞不分裂，较安全，对脂肪形成通路的了解较多，有现成方法可促进脂肪细胞转化。研究者在小鼠模型中进行了尝试，发现从小鼠模型中分离出的乳腺癌细胞，在糖尿病药物罗格列酮和一种名为BMP2的蛋白的共同作用下，能高效变成脂肪细胞。

研究者进一步对肿瘤细胞变成脂肪细胞的信号通路进行了探讨，RNA测序结果找到了这一转变相关的转录因子，TGF-β信号通路有关键的调节作用，MEK是关键蛋白。通常情况下，TGF-β信号通路抑制脂肪细胞的转化，若抑制MEK功能，就会促进形成脂肪细胞。

可喜的是，美国FDA早在2013年就批准了一款MEK抑制剂药物曲美替尼(Trametinib)，这种药物能否促使肿瘤细胞变成脂肪细胞，这种策略在动物体内能否成功，研究者进行了相关实验。小鼠使用安慰剂、罗格列酮、曲美替尼和二者联合四种治疗方案，分析不同方案对肿瘤生长和转移的抑制效果。

结果表明，接受曲美替尼单药及组合疗法的小鼠，肿瘤体积都有明显缩小，重要的是组合疗法小鼠肿瘤侵袭性出现显著降低，病理切片检查结果表明，组合疗法几乎完全杜绝了转移的发生，一些肿瘤细胞成功被转化成了脂肪细胞。

在真实患者肿瘤移植瘤模型中，这一疗法长期效果得到了验证，组合疗法作用下，肿瘤细胞无法入侵周围组织，也无法发生远处转移。这些EMT阶段的乳腺癌细胞不仅分化成了脂肪细胞，还彻底停止了增殖。从长期组织培养结果看，这些由肿瘤细胞转化来的脂肪细胞不会再变回癌细胞。

研究者推测，迫使一定数量的肿瘤细胞分化为脂肪细胞，可能削弱肿瘤对抗常规化疗的能力，这一疗法有望阻止肿瘤对常规化疗产生耐药性。研究者希望将这一疗法与化疗联用，观察治疗效果，并在其他肿瘤中进行验证。虽然这一疗法只在小鼠实验中得到了验证，其在人体试验中的积极结果值得期待。

(编译 蓝馨月)