瑞士洛桑联邦理工学院研究发现紫杉醇等化疗药物可促进癌细胞产生“邪恶”的外泌体，远程改造肺部微环境，促进乳腺癌肺转移。(Nat Cell Biol. 2018年12月31日在线版. doi: 10.1038/s41556-018-0256-3)

肿瘤之所以难治的一大原因在于肿瘤会利用一切可能的机制，逃避药物的追杀，并逃窜到身体各地反而安营扎寨，这是为什么许多晚期肿瘤对药物产生耐受，且转移到多个关键器官。化疗是肿瘤治疗中非常重要的一部分，无论术后辅助化疗还是术前新辅助化疗。此前有研究发现，一些化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，还可能改变微环境，促进肿瘤细胞的转移。

瑞士洛桑联邦理工学院研究者又找到了一个紫杉醇促进肿瘤转移的机制。研究发现，常用的化疗药物紫杉醇和多柔比星，可促进肿瘤释放外泌体，改变肺部的微环境，促进乳腺癌肺转移。

研究者实验验证了此前的研究结果，紫杉醇治疗缩小乳腺癌模型小鼠原发肿瘤，但同时增加肿瘤肺转移，增大转移瘤的大小。不过研究者发现，紫杉醇并未增加小鼠血循环中出现肿瘤细胞的频率，提示紫杉醇促转移作用可能存在其他机制。

研究者推测化疗促进肿瘤转移的作用，可能与外泌体有关。外泌体是细胞释放的一种脂双层小囊泡，可携带多种信号分子，被认为是肿瘤进展和转移的关键信使，可帮助肿瘤细胞控制健康组织细胞为其所用，还能携带PD-L1压制人体免疫系统。无论是否接受化疗，肿瘤细胞都会分泌外泌体，区别在于接受了化疗的肿瘤细胞分泌的外泌体中多了一种名为膜联蛋白A6(annexin-A6)的蛋白。研究者发现，外泌体从肿瘤组织脱落后，进入血液循环，到达肺部组织后释放annexin-A6，刺激肺细胞释放另一种蛋白CCL2，吸引免疫细胞中的单核细胞，而这是非常危险的，因此前研究显示，单核细胞可刺激肿瘤细胞在肺部的存活和生长，从而发生肺转移。

研究者将紫杉醇治疗过的小鼠肿瘤切了下来，体外培养分离出肿瘤产生的外泌体，在小鼠中检测它们对肿瘤定植的影响，发现紫杉醇处理过的肿瘤细胞产生的外泌体，显著促进肿瘤细胞在肺部的定植。

进一步研究发现，紫杉醇诱导产生的外泌体中的蛋白ANXA6，是促进肿瘤转移的关键因子。紫杉醇促进细胞产生更多的外泌体，还可通过提高细胞内钙离子水平，促进ANXA6进入外泌体，未经紫杉醇处理的肿瘤细胞产生的外泌体中，未检测到ANXA6。携带ANXA6的外泌体被血液运至肺部后，促进肺组织表达趋化因子，聚集炎症性单核巨噬细胞，帮助乳腺癌细胞转移。

研究者敲除了肿瘤细胞的ANXA6基因，失去ANXA6后，紫杉醇诱导肿瘤细胞分泌的外泌体，不再具有促进肿瘤转移的作用。而阻断单核巨噬细胞的促转移功能，也可阻止化疗诱导的肿瘤转移。

研究者在乳腺癌患者的血标本中检测到了携带ANXA6的外泌体，6例接受多柔比星+环磷酰胺和紫杉醇序贯新辅助化疗的患者中，5例化疗后血液中外泌体ANXA6水平升高，至新辅助化疗结束获得部分或完全缓解后，血中外泌体ANXA6水平也随肿瘤缩小而下降。

研究者还发现，紫杉醇诱导产生的外泌体，也对肝脏产生影响，或许也能促进肝转移。多柔比星和紫杉醇一样，也可促进ANXA6进入外泌体，从而促进乳腺癌肺转移。这两种不同的化疗药均能通过外泌体和ANXA6促进肿瘤转移，提示这种化疗促进转移的作用可能是广泛存在的。

研究者表示，目前未对各种治疗条件下小鼠的存活率进行探讨，不清楚化疗造成的肿瘤转移是否影响小鼠存活时间。这种作用值得进一步研究验证探讨，该研究结果不应阻止患者接受新辅助化疗，正如多项临床试验所显示，新辅助化疗仍是许多侵袭性乳腺癌的必不可少的治疗。

该研究的意义在于提高新辅助化疗的疗效和安全性，各种单核细胞抑制剂已被开发应用于临床，可将这类药物与新辅助化疗联合，对外泌体介导的促转移作用进行抑制，进行相关试验验证这种联合治疗策略的疗效。

(编译 王岚)