美国华盛顿大学和斯坦福大学研究者首次实现从头设计合成了一个蛋白抗肿瘤药物，一种细胞因子IL-2类似物Neo-2/15，这种蛋白设计策略可广泛用于信号蛋白，有望创造出更多更好的候选抗肿瘤药物。(Nature. 2019; 565: 186-191. doi: 10.1038/s41586-018-0830-7)

Neo-2/15与人类IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但却保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的结合CD25的能力。在结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15强烈抑制肿瘤生长，甚至在一些小鼠中完全消灭了肿瘤，治疗效果优于天然IL-2。

IL-2在免疫学史上有非常重要的位置，占据多个第一：第一个被克隆的Ⅰ型细胞因子，第一个解出受体结构的短链Ⅰ型细胞因子，第一个被发现通过特定的高亲和力受体、以类似生长因子的方式作用的细胞因子。

IL-2还是第一种有效的肿瘤免疫疗法。1984年11月，一例转移性黑色素瘤患者接受了大剂量IL-2治疗，数月后，全身肿瘤都消失了，之后的29年都没有复发。这是第一次证明，单纯依靠刺激T细胞，就可能彻底治愈肿瘤。

不过试验中，IL-2也显示出很强的毒副作用。IL-2在体内诱发了广泛的毛细血管渗漏综合征，导致肺间质浸润，患者体重明显增加。半数患者血肌酐升高，2/3的患者胆红素升高。这些毒副作用很大程度限制了IL-2的使用。有研究显示，IL-2的受体由α、β和γ三个亚基组成，其中β亚基和γ亚基与IL-2的结合激活T细胞，产生治疗效果，而α亚基(也称CD25)介导IL-2的毒副作用。

α亚基主要在起免疫抑制作用的Treg细胞上表达，CD8+效应T细胞和NK细胞上几乎没有α亚基。小剂量使用IL-2，激活的几乎全是Treg细胞，反而抑制免疫系统。许多研究者试图通过改造IL-2的结构，让其只能与β亚基和γ亚基结合，不与α亚基结合。改造蛋白通常是让天然蛋白随机突变，找到有合适特性的突变蛋白，但这一方法在IL-2未行得通。研究者使用X线晶体衍射方法获得IL-2和受体结合形成的复合物的结构，分析了IL-2与其受体α、β和γ亚基间的相互作用。

利用这些数据，研究者使用自己开发的蛋白设计软件Rosetta，设计出40种只与β亚基和γ亚基作用，而不结合α亚基的IL-2类似物。从中挑选出22种进行合成测试，并对它们的结构进行微调，以进一步增强其稳定性和效果。最终，研究者获得了与IL-2受体β、γ亚基亲和力最强的IL-2类似物Neo-2/15，这一类似物与人类IL-2只有14%的氨基酸相同，与小鼠的IL-2有24%的氨基酸相同。

稳定性方面，Neo-2/15在80℃孵育2小时后，仍能与人类IL-2受体β、γ亚基结合;即使在95℃孵育1小时后，也能有效促进T细胞生存，而天然IL-2在这些条件下早就变性失活了。

研究者在结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中对Neo-2/15治疗效果进行了测试，相比IL-2，Neo-2/15可更有效地抑制肿瘤生长，10只黑色素瘤模型小鼠中有4只肿瘤完全消退。免疫原性方面，研究者对健康小鼠和荷瘤小鼠每天连续注射Neo-2/15，未检测到针对Neo-2/15的抗体。

研究者指出，过去30年来人们一直尝试改造IL-2，使其更安全有效，但由于天然蛋白质不太稳定，一直很难做到。Neo-2/15非常小且非常稳定，因为是从头开始设计合成的，研究者对其所有部分都了解，还可以继续改进，使其更稳定、活性更强。这一全新设计的有非常明显抗肿瘤潜力的蛋白质，可能是药物性能更好的新药。华盛顿大学已授权Neoleukin Therapeutics公司对Neo-2/15进行进一步研究，将其推向临床。

(编译 崔景昕)