美国纪念斯隆凯特琳癌症中心研究者在7000余例肿瘤患者中证实，肿瘤突变负荷(TMB)与接受免疫检查点抑制剂治疗的多种类型肿瘤患者生存相关，不过不同类型肿瘤关于TMB的定义可能不同。(Nat Genet. 2019年1月14日在线版. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8)

近年来免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法改观了多种肿瘤的治疗，成为多种肿瘤的一线治疗选择。但免疫检查点抑制剂治疗效果差异较大，相当一部分患者效果不佳。考虑到有可能发生免疫相关不良反应以及这类药物经济成本很高，在患者开始治疗前预测治疗的有效性，不仅有助于提高疗效还能节省成本降低不良反应风险。

该研究在多种类型肿瘤中证实，不同类型肿瘤中存在一个普遍现象，那就是肿瘤细胞的突变负荷越高，患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的生存率就越高，这一生物指标或可用来筛选最适合接受免疫疗法治疗的患者。

2017年纪念斯隆凯特琳癌症中心关于二代测序的多基因检测分析平台MSK-IMPACT获美国FDA批准，MSK-IMPACT的优势在于以过往的肿瘤相关研究为基础，确定了与肿瘤密切相关的468个基因，可快速鉴定这些关键的突变类型，相比全基因组外显子测序有更明确的临床意义;且MSK-IMPACT不限瘤种，适用于任何类型肿瘤。

以往小样本研究在少数几种肿瘤中证实，免疫检查点抑制剂的疗效与肿瘤突变负荷相关，肿瘤突变负荷越高，产生的新抗原越多，激活免疫系统对肿瘤的识别的可能性越大。

在更大范围的肿瘤中，肿瘤突变负荷能否预测免疫疗法疗效?研究者在1662例接受过免疫检查点抑制剂单药或组合疗法治疗的晚期肿瘤患者，以及5371例未接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期肿瘤患者中，用MSK-IMPACT进行了基因检测，这是目前为止最大规模的研究队列，涉及非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌、头颈癌、脑部肿瘤等多种类型肿瘤。

研究者对接受过免疫疗法治疗的患者进行了临床数据和基因组检测数据的分析，分析显示，大部分肿瘤中都有这一趋势：肿瘤突变负荷越高，患者接受免疫治疗后的总生存率越高，同种肿瘤组织中突变负荷值居前20%的患者，免疫检查点抑制剂治疗效果显著。而在未接受免疫疗法治疗的转移性肿瘤患者中，高突变负荷与总生存无显著相关性。提示高突变负荷的肿瘤患者之所以生存率提高，确是免疫检查点抑制剂的功劳。

研究者发现，评判肿瘤突变程度不能用统一标准，在不同类型肿瘤中，突变负荷高的数字定义不同，具体每种肿瘤的突变负荷数值的截点，尚需进一步研究。该研究中的数值是为分析生存所选取，不能直接用于临床。不过该研究还是提示，肿瘤突变负荷有望在多种肿瘤中作为有用的疗效预测指标，预测不同患者对检查点抑制剂疗法的反应。

对未经选择的实体瘤患者给予免疫检查点抑制剂单药治疗，通常只有20%的有效率。该研究为精准免疫治疗提供了参考，期待未来整合了基因组生物标志物的疗效预测筛选，可以让免疫疗法更有效地、更有的放矢地应用于临床。

(编译 阮静萱)