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MIT研究者发明两亲疫苗提高CAR-T抗癌活性

作者: 来源: 发布时间:2019-07-18

美国麻省理工学院Irvine等设计了一种癌症疫苗,最高能使注射进小鼠体内的CAR-T细胞数量提高200倍,多种抗肿瘤功能提升5~10倍。经该疫苗处理的CAR-T细胞,用于多种实体瘤,可使60%模型小鼠肿瘤完全消失。(Science. 2019; 365: 162-168. doi: 10.1126/science.aav8692.)

研究者还证实,该疫苗对人源CAR-T细胞也有效。目前,研究者已经将该技术授权给一家公司进行测试,并希望在1~2年内进行人体试验。

CAR-T细胞疗法承载着人们对肿瘤治疗的无限期冀,但用于治疗实体瘤时,CAR-T失去了征战血液系统肿瘤时的风光,多以失败告终。

除了实体瘤本身结构上的坚固防线,在实体瘤中,CAR-T细胞还会受到高钾、高胆固醇以及免疫抑制因子的压制很快耗竭,失去抗肿瘤能力。由于输回患者体内的CAR-T细胞数量有限,难以对肿瘤形成攻击优势。这都可能是CAR-T细胞对实体瘤失利的原因。

疫苗治疗肿瘤的主要原理,就是利用肿瘤细胞特异的抗原增强体内T细胞的免疫反应,达到抗击肿瘤的效果。

研究团队一直在进行肿瘤疫苗方面的研究。2014年,他们发明了一种两亲疫苗,能将体内具有抗肿瘤活性的T细胞数量,提高30倍以上,还能大幅减少疫苗的毒副作用,相关研究发表在《自然》杂志上。

这个两亲疫苗由两部分组成,一端能激活T细胞的肿瘤抗原,另一端则能与血液中的白蛋白结合,中间由脂类物质链接。白蛋白广泛存在于人体血液中,并能通过血液循环进入淋巴循环,进入淋巴结。这样,这个两亲疫苗就能“缠着”白蛋白把它带进淋巴结。淋巴结是各种免疫细胞的大本营,其中有对T细胞激活至关重要的抗原呈递细胞,如树突细胞。

而这个两亲疫苗的抗原端还连着一段多肽,这个多肽能够插入抗原呈递细胞膜中,并使肿瘤抗原连在抗原呈递细胞上。设计这个两亲疫苗的目的,就是想让T细胞和抗原呈递细胞更加亲近,诞生更多抗肿瘤能力的T细胞。

既然这个两亲疫苗能促进内源T细胞的增殖和激活,对CAR-T细胞很可能有有效。

研究者先给小鼠注射了5万个CAR-T细胞,随后又注射了两亲抗原和佐剂,一段时间后,发现CAR-T的比例最高达到了总T细胞的70%,在数量上是对照组的200倍。

研究者还在另一个实验中发现,两亲抗原处理后,CAR-T细胞的抗肿瘤能力也更强了,多种效应功能,如分泌干扰素、颗粒酶水平等,提高5~10倍。

这个两亲抗原既大幅促进了CAR-T细胞的体内扩增,又明显提升了其效应能力。达到了既增加CAR-T细胞兵力,有增强其战斗力的目的。

研究者在胶质母细胞瘤、乳腺和黑色素瘤等实体瘤小鼠模型中进行了检测,发现相比对照组,在两亲抗原的加持下,CAR-T细胞能大幅缩小肿瘤的体积,延长肿瘤小鼠的生存期,并使得60%小鼠的实体肿瘤完全消失,且未发现明显的毒副作用,效果惊人。

不仅如此,接受治疗的小鼠还保持了对癌细胞的长期免疫记忆,在开始治疗的75天后,再次注射同种癌细胞,这些癌细胞会很快被免疫系统清除。又过了50天后,给这些小鼠注射少量其他种类的癌细胞,免疫系统竟然仍能将这些癌细胞清除掉。

研究者在体外检测了其对人类CD19-CAR-T细胞的作用,发现具有相同的刺激效果,提示该技术具有较大的临床应用潜力。研究者希望在未来一到两年内,能在患者身上得到验证。

(编译 张鑫)