美国耶鲁癌症中心Herbst等报告，后线治疗胃癌/胃食管结合部腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或尿路上皮癌时，Ramucirumab联合帕博利珠单抗的安全性可控，且具有抗肿瘤活性。(Lancet Oncol. 2019年7月10日在线版)

临床前和临床证据均显示，同时阻断VEGFR-2和PD-1/PD-L1可增强抗原特异性T细胞迁移、抗肿瘤活性并增加毒性。

为了评估Ramucirumab联合帕博利珠单抗复治晚期胃癌(A队列)/胃食管结合部腺癌(B队列)、NSCLC(C队列)或尿路上皮癌(D队列)患者的安全性和初步抗肿瘤活性，该项开放标签的多队列非随机化Ⅰa/b期研究(JVDF)自美国、法国、德国、西班牙和英国的16家相关机构入组一二线治疗后疾病进展的成人患者(A队列、B队列)，或一线至三线治疗后疾病进展的成人患者(C队列、D队列)，既往治疗方案包括铂剂(所有肿瘤类型)、氟尿嘧啶或两种药物均使用(胃癌/胃食管结合部腺癌)。

未经治的胃癌/胃食管结合部腺癌患者和NSCLC患者被纳入另外两个独立的队列，并独立分析结果。前21天的治疗周期是剂量限制性毒性观察期(Ⅰa期，安全性导入期)，继以Ⅰb期的队列扩展阶段。帕博利珠单抗200 mg d1;Ramucirumab在A队列的剂量为8 mg/kg d1、8，在其余队列中为10 mg/kg d1 q21;治疗直至疾病进展或出现其他的满足停药的条件。主要终点为Ramucirumab联合帕博利珠单抗的安全性和耐受性。

结果显示，2015年7月30日至2016年6月24日，共招募胃癌或胃食管结合部腺癌患者41例，NSCLC患者27例，尿路上皮癌患者24例。中位随访32.8个月(IQR：28.1~33.6个月)。

在第一个治疗周期(Ⅰa期安全性导入期;11例)，1例胃食管结合部腺癌患者接受Ramucirumab 8 mg/kg治疗时出现了3级的腹痛、结肠炎、肝炎、间质性肺病、黄疸和4级的胆汁淤积，并在第40天死亡，死亡被认为与疾病进展相关。没有发生额外的剂量限制性毒性，因此另81例患者在Ⅰb期接受了计划剂量的Ramucirumab和帕博利珠单抗治疗。

治疗相关不良事件发生率为82%，其中最常见的是疲劳(33例，36%])，主要为1~2级。22例(24%)发生了一种或多种治疗相关的≥3级不良事件，最常见的为高血压(6例，7%)和结肠炎(5例，5%)。53例(58%)发生了严重不良事件，22例(24%)与治疗相关。

胃癌或胃食管结合部腺癌患者最常见的治疗相关的严重不良事件为腹痛(3例，7%)，NSCLC患者为虚弱和心肌梗死(2例，7%)、尿路上皮癌患者为结肠炎(2例，8%)。6例(7%)因治疗相关不良事件而停止治疗，1例死亡(胃癌或胃食管结合部腺癌队列，肺脓毒症)与治疗相关。胃癌或胃食管结合部腺癌患者的客观缓解率为7%(3例)，NSCLC患者为30%(8例)，尿路上皮癌患者为13%(3例)。

麻省总医院Klempner表示，随着我们将治疗实践向精准免疫疗法方向转变，了解患者的分子表型越来越重要，特别是在联合治疗的研究中。例如：一位PD-L1表达超过10%的胃/胃食管结合部腺癌患者经Ramucirumab联合治疗是否有额外的获益?或者该患者更可能类似于T效应细胞高表达且低髓样炎症特征的患者群体，添加贝伐珠单抗后疗效并不优于Atezolizumab单药?最终，还是需要随机试验来确定每种药物的真正贡献。 (编译 张晋)