8月12日，《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)在线发表了北京大学肿瘤医院郭军教授团队的一项研究成果，证实了PD-1单抗(特瑞普利单抗)联合抗血管生成药物(阿昔替尼)，在晚期黏膜黑色素瘤一线治疗中，客观缓解率达到48.3%，75.8%的患者出现了肿瘤退缩，而以往黏膜黑色素瘤一线治疗的客观缓解率从未有超过20%的报道。

该方案是迄今为止国内外已报道的晚期黏膜黑色素瘤中有效率最高的一线治疗方案，有望成为国际黏膜黑色素瘤一线治疗的新标准。

这是一项ⅠB期、单中心、开放的试验，分为剂量递增组(A)和剂量扩展组(B)，评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤的安全性和有效性。A组予阿昔替尼，每日2次，每次5 mg;联合特瑞普利单抗1或3 mg/kg，每2周一次。

第一剂量水平组最初至少3例患者，如果发生剂量限制性毒性，队列 扩大到6例患者。2017年4月25日至2018年4月2日，共纳入33例晚期黏膜黑色素瘤患者，31例患者没有接受过化疗。

截至2018年12月19日，共有11例患者(33.3%)死亡，4例患者(12.1%)因病情进展停止治疗，18例患者(54.5%)继续治疗。中位治疗时间为9.4个月，25例(75.8%)患者相比基线病灶缩小。29例未接受化疗的患者可评估疗效，其中RECIST标准下，14例患者部分缓解或完全缓解，有效率为48.3%，疾病控制率为86.2%;irRECIST标准下，有效率为51.7%。

中位TTR为2.1个月，因为14例缓解的患者中，有11例患者正在持续缓解，中位DoR尚未达到。RECIST标准的中位PFS为7.5个月，irRECIST标准的中位PFS为8.9个月。

亚组分析PD-L1水平、TMB对疗效的影响，29例未接受化疗的黏膜黑色素瘤患者中，10例患者PD-L1阳性，19例患者PD-L1阴性。结果发现，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗PD-L1+患者的ORR优于PD-L1-患者，(70.0% vs 42.1%，irRECIST)，但没有统计学差异，P=0.25。不过PD-L1阳性患者的PFS的优势有统计学意义(HR=0.38，95%Cl 0.14-1.00，P=0.049)。TMB大于6 mut/Mbp患者的ORR高于TMB小于6 mut/Mbp的患者，83.3% vs 45.5%，但无统计学差异(P=0.17)。TMB大于6的患者的PFS和OS也更好，但也没有统计学差异。

安全性上，32例患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，但大多数为1/2级。12例患者出现3级TRAE，1例患者出现4级TARE(脂肪酶升高)。3级TAREs包括蛋白尿(n=3)、高血压(n=3)、中性粒细胞减少(n=3)、ALT升高(n=2)、体重下降(n=2)、腹泻(n=1)、肌酸激酶升高(n=1)、AST升高(n=1)、脂肪酶升高(n=1)、白血球减少症(n=1)、贫血(n=1)、谷氨酰基转移酶升高(n=1)、血肌酐升高(n=1)、低钠血症(n=1)和食管瘘(n=1)。

结语

近期，郭军教授团队捷报频传，围绕黏膜黑色素瘤基因组学、耐药机制和临床转化的一系列研究发表在三个国际高水平期刊：[J Clin Oncol，IF= 28.245;《自然通讯》(Nat Commun)，IF=11.878 和《临床癌症研究》(Clin Cancer Res)，IF=8.91]，这些都是黏膜黑色素瘤领域中开创性的工作。同时郭军教授还以黏膜黑色素瘤章节主编的身份，参与编写了国际权威教科书《皮肤黑色素瘤》(Cutaneous Melanoma)，彰显了我国学者在黏膜黑色素瘤领域的国际影响力。

黏膜黑色素瘤较其他亚型，更具侵袭性，5年生存率更低(26.8%vs53.9%)，目前并没有成熟的黏膜黑色素瘤治疗指南，黏膜黑色素瘤患者仍在使用皮肤黑色素瘤的治疗方案。过去十年中，皮肤黑色素瘤治疗在靶向免疫进展飞跃，但对黏膜黑色素瘤疗效还不清楚，因为大部分都是病例报道和小样本的回顾性研究。

本研究中PD-1联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤显示出可控的安全性和持久的抗肿瘤活性，ORR达48.3%，中位PFS延长。对于这种对传统化疗、抗血管治疗和免疫治疗耐药的亚型，这是令人鼓舞的消息。研究者还评估了PD-L1、TMB的疗效预测价值，虽然没有统计学意义，PD-L1高表达、TMB高表达与更高的有效率有关。

等待OS数据成熟，证实特瑞普利单抗联合阿昔替尼是一种有希望的治疗晚期黏膜黑色素瘤的选择。本研究纳入的所有患者均为亚洲人，这项联合方案必须在包含非亚洲人群的Ⅲ期试验得到验证，才能成为晚期黏膜黑色素瘤患者的标准治疗方案。