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研究发现淋巴转移关键分子及相应药物分子
作者： 来源： 发布时间：2019-09-10
瑞士保罗谢尔研究所与罗氏公司合作开展的研究，为破解某些常见癌症的恶性转移迈出重要一步。研究团队聚焦癌细胞的淋巴转移过程，首次破译一种关键信号分子的结构，并在此基础上筛选出以此为靶点的候选药物分子。(Cell. 2019; 178: 1222-1230.e10. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.028)
淋巴系统是癌细胞扩散的一个重要途径。趋化因子受体-7(简称CCR7)就是一种控制细胞运动的受体。当它们与细胞外合适的信号蛋白结合后，触发细胞内出现连锁反应，使细胞朝着信号蛋白浓度最高的方向移动。
正常情况下，人体免疫系统中的淋巴细胞，会借助CCR7，不断流向淋巴结。癌细胞可利用CCR7满足自己的扩张需求。信号蛋白引导它们离开原来的肿瘤，进入淋巴系统，在体内扩散，最终到其他组织中形成转移瘤。
研究者把CCR7作为干预癌细胞淋巴扩散的潜在靶点，对CCR7蛋白的3D结构做出解析。罗氏开发了一种新的蛋白质修饰技术模块，利用“结晶伴侣”确定了人类CCR7蛋白的结构。
受体精确结构的信息为设计小分子药物开辟了新途径。研究团队开始搜寻可作为配体与CCR7胞内位点特异性结合的活性物质。研究者从230万种化合物中，利用计算机模拟，先根据3D形状相似性，筛选出近300种化合物。继而通过测定热稳定性，鉴定出5个化合物作为候选者，可进一步开发潜在的抗癌药物。
初步实验表明，人造分子在细胞内与受体结合，导致细胞迁徙的胞内连锁反应因而无法开启。
筛选的一种活性分子Navarixin已经作为潜在的抗转移药物进入Ⅱ期临床试验，用于结直肠癌和其他一些侵袭性肿瘤。以往认为它是与另一种受体结合，抑制癌细胞的其他功能。该研究表明，这是一种多靶点拮抗剂，很有可能在单靶点疗法有耐药性时带来助益。
(编译 王宇)
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