北京大学肿瘤医院

返回

顶部

网站导航

241-242期《全球肿瘤快讯》-1.jpg

癌细胞伪装成神经细胞形成突触促进恶性生长

作者: 来源: 发布时间:2019-10-30

《自然》杂志发表三篇癌症研究,揭露了令人惊讶的事实:很多癌细胞竟然可伪装成神经细胞,并与真正的神经细胞形成一种特殊的突触结构。从这种伪装中,癌细胞可偷取许多信号分子,反过来促进自己的生长。

研究一

来自美国斯坦福大学的研究者发表了题为Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits的研究论文,通过多重技术手段鉴定出了胶质瘤和神经元之间的突触传递,进一步解释突触传递及神经电信号在胶质瘤进程中的重要作用。该研究报告为同一课题组多项重要研究工作的延伸,并与其他两个课题组发表的研究论文相互佐证,彰显了该工作的重要意义。(Nature. 2019, 573: 539-545. doi: 10.1038/s41586-019-1563-y.)

研究者通过单细胞测序、突触形态学与电生理学研究鉴定出了胶质瘤和神经元之间的相互作用,随后进一步在电生理上揭示了两种不同机制,通过光遗传学及药理学手段促进或抑制胶质瘤生长,最后在临床患者身上验证了临床前动物模型的机制,有望指导我们更好利用突触及环路机制进行神经胶质瘤的精准治疗。

基于课题组前期的积淀,研究者集中探讨胶质瘤周围神经活动对胶质瘤生长的影响。由病人来源肿瘤组织的单细胞转录组数据和电镜实验提供了强烈证据——恶性胶质瘤细胞内广泛存在谷氨酸受体及突触后结构基因的表达,并具有突触结构。

为验证该临床证据,研究者转而使用临床前动物模型,将人源胶质瘤细胞异种移植至小鼠大脑,使用电生理、双光子钙成像、光遗传学技术充分论证了该胶质瘤-神经元形成的突触结构具有完整电生理学功能。

在电生理学研究中,研究者意外发现了延迟电流和低输入电阻的存在,提示缝隙连接机制。因此,模拟突触机制的光遗传学操控也佐证了肿瘤微环境的神经活动在肿瘤生长中的作用。更重要的是,研究者以预测效度水平证明了靶向该机制的治疗药物策略能显著降低肿瘤增殖率,这也是该研究具有重要意义的发现。

为进一步验证临床前动物模型上发现的机制,研究者招募患者进行皮层脑电图研究,验证了胶质瘤核心区外存在和动物模型上观察到类似的神经元过度兴奋特征。从转化医学角度,证据始于临床,扩展于动物模型的基础研究,最后回归到临床验证,形成了一条完整的证据链。

研究二

德国海德堡大学Kuner等发表了题为Glutamatergic naptic input to glioma cells drives brain tumour progression的研究论文,同样报道了突触前神经元-突触后胶质瘤细胞之间存在真正的化学突触。(Nature. 2019, 573: 539-545. doi: 10.1038/s41586-019-1564-y)

该研究同样报道了胶质瘤和神经元之间存在的超微结构,称为Neurogliomal synapses (NGS),并进一步以超分辨率3D直接随机光学重建显微镜(dSTORM)识别到了相应突触后致密物的标志物,揭示了VGLUT1的存在。

研究者也进行了人源胶质瘤的RNA-seq,从分子水平揭示了含AMPA受体的突触成分。随后以膜片钳手段在胶质瘤细胞记录到了AMPA受体介导的电流。该研究也观察到了低输入电阻的存在,也进一步以甲氯芬那酸抑制缝隙连接得到佐证。有趣的是,该研究用到了另一种抗癫痫药加巴齐内。与上一篇研究论文不同的是,该研究还以电生理记录结合光遗传手段揭示了肿瘤-微管-胶质瘤网络内的细胞内钙信号的重要交通作用 。

研究三

瑞士洛桑联邦理工学院的Douglas Hanahan等发表了题为Synaptic proximity enable NMDAR signaling to promote brain Metastasis的研究论文,主要揭示了乳腺癌转移至大脑的机制,观察到谷氨酸激活NMDA受体机制,随后进一步揭示突触前神经元-突触后神经元-星形胶质细胞之间形成的三重突触结构以提供谷氨酸来源,以刺激大脑肿瘤生长。(Nature. 2019 Sep;573(7775):526-531. doi: 10.1038/s41586-019-1576-6.)

《自然》杂志同期刊载的述评指出,这三篇Nature长文共同报道了大脑内肿瘤细胞能与神经元形成兴奋性突触,从而促进肿瘤生长。关于胶质瘤的两篇文章均通过电镜揭示了胶质瘤的肿瘤微管上具有的兴奋性突触结构特征,通过分子生物学手段揭示了其突触相关基因表达谱,通过电生理学手段证明了这些突触具有生理学功能,同时结合转录组分析和电生理学工具药手段揭示了兴奋性突触上表达的AMPA受体介导的效应,并通过不同机制的药理学手段提示靶向AMPA受体及靶向缝隙连接和钙信号对于肿瘤生长的治疗效应,也通过光遗传学操控来促进肿瘤生长。第三篇Nature长文进一步揭示了兴奋性突触上NMDA受体和谷氨酸递质在乳腺癌的大脑内侵袭中的作用,更一步完善了脑肿瘤和兴奋性神经元之间联系的全景。这三篇Nature长文开启了一个全新的方向,提示了靶向谷氨酸受体、突触形成和突触后信号通路途径可能成为降低脑肿瘤增殖的重要治疗手段。

(编译 赵欣欣)


448bd88bf83dbfe2d60492be5eb5270f