北京大学肿瘤医院

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免疫治疗前使用抗生素缩短患者生存

作者: 来源: 发布时间:2019-10-30

英国帝国理工学院Pinato等报告的研究显示,临床实践中,免疫检查点抑制剂治疗前使用抗生素,与较差的治疗反应和患者总生存相关。(JAMA Oncol. 2019年9月12日在线版. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2785)

2018年初,《科学》杂志同期刊发三篇论文揭示肠道微生物与免疫治疗的关联,随后肠道菌群成为免疫治疗研究的重要组成部分。免疫治疗有反应的患者肠菌有什么特征,哪些菌是所谓的优势菌,移植肠菌能否增强抗肿瘤效果,以及抗生素治疗是否会干扰免疫治疗,都是有待解决的问题。

这项前瞻性多中心队列研究显示,在免疫治疗前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者总生存期仅有2个月,与该期间未经抗生素治疗患者的26个月形成强烈对比。且这两部分患者对免疫治疗不响应的比例也对比鲜明,44% vs. 81%。

值得注意的是,该研究涉及的患者数据来自常规治疗,并非临床研究,基本覆盖了从非小细胞肺癌到黑色素瘤的各大瘤种,使用的抗生素种类也囊括了常用的广谱抗生素,抗生素治疗的影响与肿瘤部位、疾病负担、患者状态等因素均属独立。

该队列研究中纳入来自两个中心的196例患者,其中男性137例,女性59例,中位年龄68岁。患者包括119例非小细胞肺癌患者,38例黑色素瘤患者,其他癌种39例患者;84%的患者在被建议进行免疫治疗时肿瘤已经扩散,不过大部分人(81%)体能状态不错(PS 0~1),96%的患者接受的是PD-(L)1治疗。

对肿瘤患者来说,免疫力的降低使其更容易发生感染,广谱抗生素(ATB)治疗并不罕见。考虑到抗生素对肠菌影响的时间窗,研究中把30天作为分界线,在免疫治疗前30天使用过ATB的分为一组(pATB),其他的为非pATB组。另外非ATB组中,在免疫治疗期间进行过ATB治疗的单独分为一个亚组(cATB)。

患者生存数据出现显著差异,pATB组与非pATB组相比,二者的总生存期(OS)有了13倍的差距,前者中位OS仅有2个月,后者则为26个月;前者对免疫治疗反应不佳的比例为81%,后者为44%。

意外的是,免疫治疗期间使用抗生素似乎没什么影响,cATB组和非pATB组整体表现基本一致。从比例上看,pATB组患者更容易在免疫治疗期间出现疾病进展,也更容易因此死亡。

考虑到ATB治疗一般意味着共病的存在,比如呼吸道感染和肺癌,研究者也单独分析了不同瘤种中的差异。在非小细胞肺癌中,pATB组与非pATB组的OS对比为2.5个月vs. 26个月,黑色素瘤中为3.9个月 vs. 14个月,其他瘤种为1.1个月 vs. 11个月。多因素分析显示,pTAB与抗生素种类、患者的身体状况、皮质类固醇的使用等都是独立的影响因素。

该研究也有局限性,毕竟样本量有些小,患者来源也比较集中,且未对患者的肠菌动态变化进行分析,这些均需后续研究进一步探讨。

尽管如此,这些数据与实际临床实践中免疫治疗患者的表现非常吻合,已经有科研成果找到了与免疫治疗敏感性相关的菌属,比如双歧杆菌、阿克曼氏菌和瘤胃球菌等。

考虑到抗生素治疗很多时候是不可避免的,如何使用、何时使用、使用哪种抗生素,还有既然抗生素会因引起肠道菌失衡而干扰免疫治疗,那么重新构建肠道菌平衡甚至建立有利于免疫治疗的肠道菌群是否可能,成了接下来实验室和临床一线科研工作者不得不考虑的关键问题。

(编译 郑成悦)


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