会上，Rashmi Murthy教授在口头报告中公布了HER2CLIMB研究数据，结果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。

HER2阳性乳腺癌患者的全身治疗方案在不断改进，而脑转移的有效疗法却很少，半数患者都会发生脑转移。HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗方案包括局部治疗例如神经外科手术切除和立体定向(或全脑)放射治疗。

Tucatinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2激酶结构域具有高度选择性而对表皮生长因子受体的抑制作用最小。在Ⅰb期研究中，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌患者(包括脑转移)中显示较好的抗肿瘤活性，且毒性较低，治疗相关3级或以上不良反应的发生率不超过10%(疲劳、腹泻等)。HER2CLIMB研究旨在评估Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

研究纳入此前接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者，无论是否脑转移均可入组，患者随机分配接受Tucatinib或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。主要终点是前480例随机化患者的无进展生存期(PFS)。在总人群(612例患者)中评估次要终点，包括脑转移患者的总生存(OS)率、PFS率、客观缓解率和安全性。

2016年2月23日到2019年5月3日，共入组15个国家155个地区的612例患者，410例和202例患者分别接受Tucatinib联合组和安慰剂组治疗，在主要终点人群分析中(480例患者)，320例和160例患者随机分配接受联合组和安慰剂组治疗。总人群的中位随访时间为14个月，两组间人口特征和疾病特征均衡可比，291例(47.5%)患者基线时有脑转移，联合组和安慰剂组分别有48.3%和46.0%患者。

1年时，联合组和安慰剂组的预计PFS率分别为33.1%和12.3%，两组中位PFS分别为7.8个月和5.6个月，疾病进展或死亡风险降低46%(HR=0.54)，各亚组显示一致的生存获益。

2年时，联合组和安慰剂组的预计OS率分别为44.9%和26.6%，中位OS分别为21.9个月和17.4个月，死亡风险降低34%(HR=0.66，P=0.005)，各亚组也显示一致的生存获益，此外，总人群的PFS趋势与主要终点人群分析一致。

在脑转移亚组患者中，联合组和安慰剂组的预计1年PFS率分别为24.9%和0，中位PFS分别为7.6个月和5.4个月，疾病进展风险降低52%(HR=0.48)，亚组分析也显示了一致的获益。在预设的无脑转移亚组中，与安慰剂相比，联合组降低43%的疾病进展风险。在基线511例可测量病灶患者中，两组ORR分别为40.6%和22.8%。

在主要终点分析人群中，Tucatinib和安慰剂的中位暴露持续时间分别为7.3个月和4.4个月，安慰剂组中曲妥珠单抗和卡培他滨的暴露时间也较短。在601例至少接受一种药物的患者中，Tucatinib或安慰剂的中位暴露时间分别为5.8个月和4.4个月。数据截止时，联合组和安慰剂组分别有28.8%和13.4%的患者仍在接受治疗。

Tucatinib组的常见不良事件包括腹泻、掌跖红斑感觉异常综合征、恶心、疲劳和呕吐。3级或以上腹泻和转氨酶水平升高在Tucatinib组更常见。

该研究证实，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨可显著降低经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险，OS延长4.5个月，Tucatinib联合方案显著降低了脑转移患者疾病进展或死亡风险。提示在经治HER2阳性转移性乳腺中，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨是一种很有效的联合方案。

(编译 于娜)