法国研究者Costa等报告的一项研究揭示，幽门螺杆菌可降解对DNA损伤修复尤为重要的基因组守护者p53蛋白酶体，促进基因突变积累，从而加速胃癌的发生。(Gut. 2019 年12月10日在线版. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318640)

超过九成的胃癌患者体内都有幽门螺杆菌感染，拜幽门螺杆菌所赐，胃癌成为第一大感染相关肿瘤。根据2002~2004年开展的一项流行病学调查显示，我国幽门螺杆菌感染率超过56%，西藏地区甚至高达84.6%。可以说，超过半数国人体内都有幽门螺杆菌感染。WHO数据显示，中国胃癌死亡人数占全球胃癌死亡人数47%。

幽门螺杆菌致癌机制此前有多种猜测，如幽门螺杆菌导致的慢性炎症会令信号通路失调、增加细胞增殖、导致基因组不稳定进而促进恶性转化，有研究发现，幽门螺杆菌会诱发突变、导致DNA双链断裂、损害DNA修复途径，增加整体的突变负荷。

幽门螺杆菌与DNA异常甲基化有关，间接影响抑癌基因表达。此前研究发现，幽门螺杆菌导致转录因子USF1上游启动子区域的高甲基化。USF1是调节压力和免疫应答、控制细胞周期，与基因组稳定相关的基因。USF1能与p53结合，维持p53的稳定并暂停细胞周期，以应对DNA损伤。

约半数胃癌患者中，肿瘤组织里USF1表达低于非肿瘤组织，而88%低USF1的患者为幽门螺杆菌感染者。p53低表达与USF1低表达紧密相关，二者低表达与更差的预后相关。

研究者敲除小鼠USF1基因，给予幽门螺杆菌，发现USF1缺失小鼠和正常小鼠都出现了胃黏膜损伤，但只有USF1缺失小鼠出现了组织转化和异常增生。到12个月，USF1缺失小鼠的胃部炎症明显更加严重，损伤评分是正常小鼠的2.5倍。荧光染色显示，USF1缺失+幽门螺杆菌感染进一步促进了p53的缺失。

研究者在电镜下观察发现，感染了幽门螺杆菌的细胞核内p53明显比未感染的细胞要少。同时，感染细胞中的USF1也并不在细胞核内，而主要出现在细胞膜和细胞质中。当感染持续到第24个小时，8成细胞都变成了USF1在膜上的状态。提示幽门螺杆菌将USF1强行从p53身边带走，阻止它们形成复合物去修复DNA。

该研究提示，USF1缺失和在细胞内的定位是幽门螺杆菌感染遗传毒性相关的关键事件，可促进胃癌的发生，USF1表达或可作为胃癌易感性的可能标志物。

(编译 胡静)