3月9日，《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》刊登了第二军医大学东方肝胆医院沈峰教授、吴孟超院士团队的最新肝癌领域研究结果：肝切除术后使用碘[131I]美妥昔单抗辅助治疗的随机对照多中心开放标签Ⅱ期研究。据悉，这是首个使用放射免疫治疗作为肝癌术后辅助治疗疗法的大型多中心随机对照研究。(Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020年3月9日在线版)

研究结果显示，使用碘[131I]美妥昔单抗作为辅助治疗能够将CD147阳性肝癌患者肝切除术后的5年无复发生存(RFS)率由平均21.7%提升至43.4%，复发风险下降51%，5年总生存(OS)率由平均33.7%提升至62.4%，生存率提升近1倍。

对于早期肝癌来说，手术是一线治疗手段，但大多数医院肝癌术后的5年复发率都高达70%~80%。因此，如何通过术后辅助治疗降低肝癌复发率是长期以来研究者面临的难题。

除抗病毒治疗被证实能降低肝癌远期复发率之外，大量的辅助治疗研究，如化疗或索拉非尼等药物研究都相继失败。放射免疫疗法是在单克隆抗体的基础上加上导向放射治疗的传统疗法，像导弹一样，精准地找到体内有肝癌的地方达到治疗效果。

该研究中所用的碘[131I]美妥昔单抗，是全球第一个批准上市用于中晚期原发性肝癌的放射免疫靶向药物。其中的美妥昔单抗能够特异性结合肝癌细胞膜抗原HAb 18G/CD147，抑制肝癌转移与扩散。

HAb 18G/CD147抗原是细胞外基质金属蛋白酶的诱导物，在约60%的肝癌中都有表达，能预测肿瘤转移和较差的生存预后。放射性核素碘[131I]能特异性地在肝肿瘤区浓聚，发射的β射线持续内放射，最终导致肿瘤细胞死亡。

目前，该药物已获批准用于不能手术切除或术后复发的原发性肝癌，以及不适宜作肝动脉化学栓塞(TACE)或经TACE治疗后无效、复发的晚期肝癌患者。基于碘[131I]美妥昔单抗已经在晚期肝癌的患者中具有良好的疗效和安全性，该药是否可用于肝切除术后的辅助治疗?

为了解答这个问题，第二军医大学东方肝胆医院沈峰教授、吴孟超院士团队联合福州、成都、西安、香港等地的共5家医院进行了这项Ⅱ期随机对照多中心开放标签的研究。研究共纳入156例18~75岁确诊肝细胞癌，肿瘤细胞CD147表达阳性，经过了根治性肝切除后完全康复的患者，按照1 : 1随机分成2组：治疗组在术后4~6周内进行了一次肝内动脉注射碘[131I]美妥昔单抗(剂量为27.75MBq/kg);对照组不注射碘[131I]美妥昔单抗。

主要终点为5年RFS率，次要终点为5年OS率，疾病复发模式及类型，碘[131I]美妥昔单抗的安全性等。

平均随访55.9个月，在意向治疗人群中，治疗组的5年RFS率为43.4%，对照组的5年RFS率为21.7%(HR=0.49，95%CI 0.34~0.72，Z=2.96，P=0.0031)。碘[131I]美妥昔单抗辅助治疗能使5年复发风险降低51%。治疗组5年OS率为62.4%，而对照组为33.7%，前者的5年OS率是后者的近1倍，二者有显著差异(P=0.0011)。

治疗组和对照组的2年复发率有显著差异，治疗组为28.2%，而对照组高达64.1%。在2年内没有复发的患者中，5年复发率无显著差异(37.8% vs 36.1%)。提示碘[131I]美妥昔单抗主要作用可能在于能抑制术后早期(2年内)的复发。

有以下特点的肝癌患者使用碘[131I]美妥昔单抗的5年无复发生存率更高：有微血管侵犯、肿瘤直径大于5cm、肿瘤低分化、肿瘤不全包膜包裹、高CD147表达等。在有高复发风险的患者中使用碘[131I]美妥昔单抗的5年RFS率显著高于对照组。在对照组中，多处肝段的复发转移要比碘[131I]美妥昔单抗组更常见。而这种转移模式与肝癌的微转移息息相关。

安全性方面，碘[131I]美妥昔单抗注射后第1周有45%患者出现不良反应，21%患者出现3~4级不良反应，但这些不良反应在2周内都完全解决。研究者指出了该研究的一些局限性，如开放标签研究的偏倚，碘[131I]美妥昔单抗在无乙肝感染的肝癌患者中的功能尚未研究清楚，复发人群样本过小导致潜在偏倚影响生存率，未测定碘[131I]美妥昔单抗的生物学分散程度等。

该研究证实，CD147阳性的肝癌术后患者应用碘[131I]美妥昔单抗辅助治疗具有良好的生存获益，可显著降低早期复发率，且患者耐受性良好。

(编译 赵津言)