澳大利亚研究者Cipponi等报告的研究揭示了癌细胞的进化机制，研究者提出了一种减少肿瘤细胞耐药性的新策略，可使抗肿瘤靶向治疗更有效。(Science. 2020; 368: 1127-1131. doi: 10. 1126/science.aau8768)

研究者对前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤进行了研究，认为找到了肿瘤细胞产生耐药的生存策略，有望提供新的潜在治疗策略。

肿瘤靶向治疗时，靶向药物会干扰肿瘤生长所需的分子靶点，抑制肿瘤细胞生长，发挥抗肿瘤作用，但肿瘤细胞会积累基因突变，导致治疗失败和肿瘤进展。

研究者对多种不同类型肿瘤患者活检样本进行了分析，比较肿瘤细胞接受靶向治疗前后的差异，通过全基因组测序，研究者发现，肿瘤细胞某些方面表现与细菌较像。靶向治疗后的肿瘤细胞，更快地产生随机基因变异，速度远高于未接触抗肿瘤药物的肿瘤细胞，这一过程称为应激诱变。研究者对肿瘤细胞的全基因组范围进行大规模筛选，寻找耐药性产生相关的基因，分析发现，mTOR信号通路与肿瘤细胞发生应激突变有密切联系。

以往研究发现，mTOR信号通路参与细胞生长，抑制该通路可让细胞延缓生长，但在靶向疗法的抑制肿瘤细胞生长的压力下，mTOR信号通路会加速肿瘤细胞进化，让肿瘤细胞中设计DNA修复、DNA复制的基因表达发生改变，高保真聚合酶转变为容易出错的聚合酶，于是出现了更多的基因变异。一旦发展出耐药基因，肿瘤细胞又切换回高保真复制，确保有抗性的细胞能继续存活。

既然肿瘤细胞可通过增加DNA复制错误来适应抗肿瘤疗法，针对这一过程能否改善抗肿瘤治疗疗效，研究者将靶向疗法与针对DNA修复机制的药物联合的疗效进行了探索，这在动物实验中得到验证。研究者在胰腺癌小鼠模型中，将抗肿瘤药物帕博西尼(Palbociclib)与Rucaparib联用，Rucaparib是一种可选择性针对DNA修复缺陷细胞的药物。结果显示，与单用帕博西尼相比，联合用药取得更好效果，肿瘤30天内生长减少近60%，小鼠存活期也更长。

研究者认为，该研究发现了新的抗肿瘤治疗策略，这一策略能预防肿瘤中的应激诱变，让已产生耐药性的疗效更有效。若这一策略在临床上得到验证，有望使更多肿瘤患者从肿瘤靶向治疗中受益。

(编译 张艺轩)