上海交通大学医学院附属仁济医院翟博教授团队完成的靶向GPC3 的CAR-T细胞治疗晚期HCC的Ⅰ期临床研究结果于Clinical Cancer Research(CCR)上正式发表。这是靶向GPC3 CAR-T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验，治疗了13例GPC3表达阳性的晚期肝癌患者，治疗的安全性和有效性均获得了令人满意的结果。(Clin Cancer Res. 2020, 26: 3979-3989. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259)

GPC3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素(HS)糖蛋白，是肝癌特异性相关抗原。GPC3的表达特点是在肝癌组织中过表达，而在正常肝组织不表达或低表达，基于GPC3特有的结构和功能特点,将其作为肝癌的治疗靶点，有可能成为治疗肝癌的有力武器。研究者在全球率先开展了以GPC3为靶点的CAR-GPC3 T细胞治疗HCC的两项前瞻性Ⅰ期研究,为GPC3阳性HCC的治疗探索新的途径。

研究纳入了患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)，在接受自体CAR-GPC3 T细胞输注治疗之前，均接受了环磷酰胺+氟达拉滨清淋预处理。回输的CAR-GPC3 T细胞的剂量范围为7.0~92.5×108 细胞，中位值为19.9×108个。主要目的是评估治疗的安全性。

2015年12月至2019年7月24日，共有13例患者入组。受试者整体耐受性良好，主要表现为发热(13例)、淋巴细胞计数降低(12例)和细胞因子释放综合征(CRS，9例)，其中8例患者出现了可逆的CRS(1/2级)，1例患者出现了5级CRS(该患者输注前肿瘤快速进展，负荷严重，于输注细胞后第2天发生CRS和肺水肿，终因多器官功能衰竭和终末期肝癌于第19天去世)。所有患者没有出现3/4级的神经毒性事件。

13例受试者中2例获得部分缓解(PR)，3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%，中位生存时间(OS)为278天(95%CI 48~615天)。截至数据分析时间，1例PR受试者和1例SD受试者仍然存活，其OS分别为615天和44.2个月。该例SD受试者在入选时已有下腔静脉癌栓、右心房癌栓以及淋巴结转移，治疗后甲胎蛋白(AFP)长期维持正常水平且长期生存。

该研究表明，晚期HCC患者接受CAR-GPC3 T细胞治疗耐受性良好、基本安全可控，无患者出现脱靶毒副反应，并初步显示出较好的临床获益。

肝细胞癌(HCC)是全球第六大最常见的癌症，也是第四大癌症相关死因。据估计，全球新增肝癌病例数和死亡病例半数发生在中国。晚期肝癌的临床管理面临着巨大挑战，尽管近年来已经取得了很大进步，但有效的全身治疗方案仍然有限。

近年来，嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得显著疗效，在实体瘤方面，CAR-T细胞疗法的作用尚待挖掘。该研究为CAR-T细胞疗法治疗肝细胞癌等各种实体瘤积累了宝贵经验。

(编译 冯如)