荷兰癌症研究所Baas报告，一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者时，纳武利尤单抗联合伊匹单抗这种不含化疗药物的联合方案可显著改善总生存期(OS)，对比化疗方案的中位OS分别为18.1个月和14.1个月。且该联合方案在上皮样和非上皮样肿瘤中的表现均相同，而化疗在上皮样疾病中的疗效与预期相符，但在非上皮样疾病中则较差，后者接受免疫疗法可使生存期延长2倍以上。(2020 WCLC年会. 摘要号3)

无法切除的MPM患者预后仍然很差，其5年OS率低于10%，含铂联合化疗已成为15年来的标准治疗方法。该项多中心研究入组605例未经治疗的、无法切除的MPM患者，随机分予免疫治疗联合方案或含铂双药方案(顺铂或卡铂，联合培美曲塞)，治疗直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或在免疫治疗组中治疗长达2年。主要终点为OS，关键的次要终点为独立中心盲法评估的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)，PD-L1表达作为预测标志物。

结果显示，患者中位年龄69岁，男性占3/4，目前或曾吸烟者占57%;上皮样疾病占3/4，两组PD-L1表达≥1%的比例相似。按计划开展的期中分析显示，免疫治疗显著改善OS，导致该试验被提前终止。OS的4个月绝对差异转化为生存风险降低26%(96.6%CI 0.60~0.91，P=0.0020)。里程碑意义分析显示，免疫治疗组的1年OS率为68%，化疗组为58%，2年OS率分别为41%和27%。

亚组分析显示，几乎所有亚组的免疫治疗组合均有获益，且化疗在各亚组中似乎均未改善生存。上皮样肿瘤患者中，免疫疗法组和化疗组的中位OS相似(18.7个月 vs. 16.5个月;HR=0.86，95%CI 0.69~1.08);在非上皮样肿瘤中，中位OS分别为18.1个月和8.8个月(HR=0.46，95%CI 0.31~0.68)。1年和2年的里程碑式分析显示，非上皮样亚组接受免疫治疗后有很大差异(63% vs. 32%，38% vs. 8%)。

在PD-L1表达<1%的少数患者(135例)中，两种治疗策略的OS相似(17.3个月 vs. 16.5个月;HR=0.94，95%CI 0.62~1.40);而在PD-L1阳性肿瘤患者中则分别为18.0个月和13.3个月(HR=0.31，95%CI 0.55~0.87)。

里程碑式分析显示，1年OS率分别为70%和55%，2年分别为41%和28%。各治疗组的中位PFS无显著差异(6.8个月 vs. 7.2个月)，但里程碑式分析支持采用免疫疗法(1年PFS率：30% vs. 24%;2年PFS率：16% vs. 7%)。两组的ORR分别为40%和43%，但免疫疗法组的缓解持续时间更长(11.0个月 vs. 6.7个月)，缓解时间超过12个月者分别约为1/2和1/4，超过24个月者分别为1/3和<10%。

免疫疗法组和化疗组所有级别不良事件发生率分别为80%和82%，3~4级事件发生率分别为30%和32%;所有级别严重不良事件发生率分别为21%和8%，3~4级严重事件发生率分别为15%和6%。免疫疗法中最常见的与治疗有关的不良事件发生部位为皮肤(36%)，胃肠道(22%)，内分泌(17%)，超敏/输液反应(12%)，肝脏(12%)，肺脏(7%)和肾脏(5%)。最常见的3~4级不良事件部位为胃肠道(5%)和肝脏(5%)。

探索性分析显示，纳武利尤单抗联合伊匹单抗在PD-L1阳性肿瘤中表现更好，后者占研究人群的大多数。

英国莱斯特大学Fennell指出，该结果“具有变革性”，这种联合在这种情况下可能成为新的治疗标准。非上皮样疾病表现出显著的化学耐药性，可能与上皮样间质转化有关，但不能很好地预测。展望未来，化学免疫疗法或非上皮样间皮瘤的选择性靶向治疗可能进一步扩大此类患者的获益。

(编译 吴庆丰)