美国Vanderbilt-Ingram癌症中心Horn报告一项Ⅲ期研究的期中分析显示，一线治疗携带ALK基因改变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者时，在研ALK抑制剂Ensartinib对比克唑替尼可改善肿瘤学结局，中位无进展生存期(PFS)分别为25.8个月和12.7个月(HR=0.51，95%CI 0.35~0.72，P=0.0001)，总缓解率(ORR)分别为75%和67%，完全缓解率分别为14%和6%。(2020 WCLC年会)

恩沙替尼是由美国Xcovery公司和中国贝达药业共同研发的一种新一代ALK 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在美国Ⅰ期和Ⅱ期研究中，恩沙替尼对未接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者显示了优异的活性，包括在脑转移患者中表现出极强的效果。

临床前研究显示，Ensartinib是比克唑替尼以及FDA批准的其他药物(例如alectinib、ceritinib)更有效的ALK抑制剂;Ⅱ期研究显示克唑替尼耐药患者对此治疗有望，且毒性谱与目前可用的药物不同。该药的胃肠道不良事件发生率较低，而皮疹(这是ALK抑制剂的新毒性，表现为晒伤或皮肤敏感)发生率较高。

该项开放标签的eXalt3研究入组290例ALK阳性的、局部晚期或转移性NSCLC患者，以1︰1的比例随机分予Ensartinib 225 mg/d或克唑替尼250 mg bid。247例为Abbott FISH中心检测证实的ALK阳性的患者，121例在Ensartinib组，126例在克唑替尼组。

当发生了75%的PFS事件后，按计划开展了期中分析，此时分别有45%和17%的患者正在接受Ensartinib或克唑替尼治疗。中位随访时间分别为23.8个月和20.2个月。患者中位年龄54岁，从未吸烟者超1/2，脑转移患者约1/3。参与者按基线时体能状态、脑转移的存在，既往化疗(26%)和地区(大约50%来自亚洲)进行了分层。

在改良的意向治疗分析中，Ensartinib组121例患者未达到中位PFS，而克唑替尼组126例患者的为12.7个月(HR=0.45，95%CI 0.30~0.66)。新型二代ALK抑制剂Ensartinib的中枢神经系统(CNS)活性更高。

Ensartinib组和克唑替尼组基线脑转移患者的中位PFS分别为尚未达到和16.6个月(HR=0.40，95%CI 0.23~0.70，P=0.0009)，3年PFS率分别为61%和25%。在基线存在颅内疾病的患者中，Ensartinib的颅内ORR为64%，而克唑替尼为21%;在基线时无脑转移的患者，Ensartinib显著降低了颅内的至治疗失败率，12个月新的颅内病变发生率分别为4%和24%(P=0.0011) 。

Ensartinib组3~4级不良事件更少，严重事件发生率分别为8%和6%，毒性所致治疗终止率分别为9%和7%。

Horn教授总结道，在ALK阳性NSCLC患者中，恩沙替尼显著延长无进展生存期，具有良好的安全性，是一线治疗的新选择。对基线无脑转移患者，恩沙替尼有望极大地延长生存，获得史无前例的mPFS。基于该研究结果，公司将积极准备中美一线适应证的上市申报。 (编译 吴庆丰)