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研究发现增强肿瘤免疫疗法新靶点

作者: 来源: 发布时间:2020-08-20

美国华盛顿大学医学院Colonna等找到了一种增强肿瘤免疫疗法的新工具。研究者在多种类型肿瘤中发现,免疫细胞具备一个新的潜在治疗靶点。小鼠实验中用抗体阻断这一蛋白,可释放免疫细胞的疗法,将肿瘤完全清除。这一新靶点近年来在阿尔茨海默病治疗领域受到了极大关注,已经有一些相关抗体进入临床试验。(Cell. 2020年8月6日在线版 doi: 10.1016/j.cell.2020.07.013)

研究者发现,大脑中的免疫细胞——小胶质细胞的表面,表达一种受体TREM2。越来越多研究证据表明,TREM2基因发生变异,可能导致小胶质细胞表现不佳,无法有效清除神经毒性蛋白等大脑“垃圾”。TREM2基因变异被认为是对阿尔茨海默病患病风险有很大影响的一个遗传因子。

研究者发现,TREM2除了出现在小胶质细胞上,还会出现在另一种同类型的免疫细胞上,也就是巨噬细胞,且这些巨噬细胞位于肿瘤内部。大量表达在肿瘤内部而不是肿瘤外部,意味着它会是一个理想的靶点,靶向TREM2时不会对周围组织产生影响。

肿瘤浸润巨噬细胞促进了一个抑制T细胞活性的环境。研究者推测,抑制TREM2或可有助于减少免疫抑制,增强T细胞的杀伤能力。

研究者设计了一组实验,将癌细胞注入小鼠体内,诱导肉瘤的发生,然后将小鼠分为四组,让其分别接受免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体、TREM2抗体、抗PD-1抗体与TREM2抗体联合以及生理盐水作为对照。

对照组小鼠体内,肉瘤很快越长越大。而接受TREM2抗体或抗PD-1抗体单药处理的小鼠,大部分情况下肿瘤也在缓慢地生长。所有接受两种抗体的小鼠,在短短10天后肿瘤就开始减小,20多天时大部分肿瘤完全消失。

在另一组注射结直肠癌细胞的小鼠实验中,抗TREM2抗体与免疫检查点抑制剂的联合使用,同样显示出了惊人的肿瘤清除效果。

对接受TREM2抗体治疗的小鼠进一步分析发现,肿瘤内的免疫细胞确实发生了改变:抑制性巨噬细胞大量减少,而T细胞变得丰富而活跃,提示阻断TREM2是一种增强T细胞抗肿瘤活性的有效手段。

研究者分析了肿瘤患者中TREM2表达与临床转归的关系,发现结直肠癌和乳腺癌患者中TREM2较高水平与较短的生存显著相关。研究者正尝试将TREM2研究范围扩大到更多类型肿瘤,用动物模型做更多实验验证上述结果,值得期待的是,已经有治疗阿茨海默病的临床试验在对一些TREM2抗体进行研究,动物模型实验得到验证后,有望更容易地推进到临床试验。期待这一有潜力的新靶点能带来新的联合疗法,让更多肿瘤患者从免疫疗法中受益。

(编译 王钰)