中山大学附属肿瘤医院张力教授在会上报告了CTONG1706(ACTIVE)研究，口服双酪氨酸酶抑制剂(TKI)联合一线治疗EGFR突变晚期患者，联合治疗有明显的PFS获益。研究探索分析了联合治疗的优势人群，且发现联合治疗不干扰耐药机制，对后续治疗选择无影响，阿帕替尼联合EGFR-TKI可能是未来EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的可选甚至优选方案，尤其针对既往EGFR-TKI单药治疗获益有限的患者，阿帕替尼联合治疗是一个有望实现更多生存获益的选择。(摘要号 LBA 50);

研究入组未经治疗的EGFR 突变(19外显子缺失或21L858R点突变)的NSCLC患者随机(1 : 1)分配为阿帕替尼联合吉非替尼与安慰剂联合吉非替尼治疗组，分层因素包括EGFR突变状态、性别、ECOG(0，1)，主要终点为独立影像学审查委员会(IRRC)评估的PFS(RECIST 1.1)，次要终点包括研究者(INV)评估的PFS等。并通过二代测序(NGS)分析基线和疾病进展后的样本以探索疗效预测因子和获得性耐药机制。

共313例患者入组研究，中位随访时间为15.8个月，结果显示相比对照组的10.2个月，阿帕替尼与吉非替尼联合组的中位PFS(IRCC)为13.7个月(HR=0.71，95%CI 0.54~0.95，P=0.0189)，延长了3.5个月;且PFS(INV)也具有延长的获益趋势(HR=0.71，95%CI 0.53~0.95)。

由于试验组入组更多诸如肝转移等在原来EGFR-TKI单药治疗中获益有限的患者，在校正后HR=0.61，患者PFS获益会更大，即口服双靶联合能有效降低患者疾病进展或死亡风险39%。两组的客观缓解率(ORR)相似，双TKI组的疗效明显更持久，中位缓解持续时间达到12.9个月，而吉非替尼组为9.3个月(P=0.005)。

NGS对血浆肿瘤游离DNA(ctDNA)的探索性分析表明，双TKI方案在合并TP53突变的亚组人群中展现出获益趋势(HR=0.56，95%CI 0.31~1.01)，基线时伴有TP53突变的患者更可能从双靶联合治疗中得到PFS获益，尤其TP53外显子8突变患者更显著(HR=0.24，95%CI 0.06~0.91)，提示伴TP53基因突变患者可能是联合治疗方案的优势人群。共突变在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中普遍存在，NSCLC可能不再被视为单一的致癌驱动疾病，提前发现共突变有助于优化患者的治疗选择，避免单药治疗短期耐药以及联合治疗无效或联合可能增加的毒副反应。

研究发现T790M突变仍然是NSCLC疾病进展后主要的潜在耐药机制，对患者外周血进行T790M突变的检测，发现两组的T790M突变率相似，联合模式未改变一线单药治疗的耐药机制，从而不影响二线进行三代EGFR-TKI治疗方案选择，双TKI在耐药后也能较好地序贯使用奥希替尼。 (编译 张倩)

研究者说

在亚洲，30%~40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者伴有表皮生长因子受体(EGFR)驱动基因突变，高于欧美人群的22%。目前针对EGFR突变阳性NSCLC患者的一线标准治疗为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，吉非替尼属于第一代EGFR-TKI，尽管既往研究已表明其高效低毒的特点，但在治疗10个月左右就会出现耐药，而其他二代、三代EGFR-TKI同样也面临耐药的问题，这也是目前EGFR突变阳性NSCLC无法根治的重要原因。因此，探索出有效延缓EGFR-TKI耐药的治疗策略是近年来临床有待解决的棘手问题。

已有研究表明使用EGFR和VEGFR信号通路的双重阻滞法治疗EGFR突变阳性的NSCLC比单独使用EGFR-TKI更加有效，探索联合治疗方案已成为重要的突破口。既往JO25567研究、NEJ026研究、RELAY研究、BELIEF研究都显示出联合方案相较EGFR-TKI单药治疗显著延长了无进展生存期(PFS)，且不良反应可耐受。

但纵观其研究设计特点，无疑都是需静脉给药的抗血管生成药物作为EGFR-TKI的治疗拍档，每月至少住院一次进行静脉给药的治疗方式无形中增加了患者的就诊负担。

阿帕替尼是我国首款针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)，特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成TKI，既往阿帕替尼与吉非替尼口服双靶联合治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的试点研究已经显现出初步临床疗效，且口服双药联合模式临床方便操作，患者依从性良好。

该研究作为第一项探讨双口服VEGFR-TKI与EGFR-TKI联合治疗EGFR突变阳性NSCLC的Ⅲ期研究，现已取得阶段性的阳性成果，为探索NSCLC更加优化的联合治疗新方案提供有力证据。